Evolution épigénétique des tumeurs cérébrales // epigenetic evolution of brain tumors

Topic description

Les tumeurs cérébrales primitives sont rares mais ont un impact important sur la santé publique. Elles constituent une des principales causes de décès chez l'adulte jeune et sont une source de handicap par des déficits neurologiques et l'épilepsie qu'elles induisent (Morfouace, Bielle et al ). Elles se caractérisent par une forte hétérogénéité interindividuelle et intratumorale, y compris au sein d'un même type tumoral défini par l'Organisation Mondiale de la Santé. Cette diversité reflète autant de contextes cellulaires distincts sujets à des mécanismes de transformation tumorale distincts au cours du développement et du vieillissement du cerveau humain. Face à cette diversité, le profil de méthylation de l'ADN a révolutionné la classification des tumeurs cérébrales en capturant sous forme de « classes de méthylation » la configuration épigénétique tumorale résultant de celle de la cellule d'origine et des modifications épigénétiques induites par la transformation tumorale (Capper et al ). Cependant, les outils actuels basés sur le méthylome élucident pas ou peu l'hétérogénéite pronostique interindividuelle pour un même type tumoral, la progression tumorale et l'hétérogénéité intratumorale. L'impact de l'âge de survenue (adulte jeune ou âgé) pour un même type tumoral est peu connu. Notre équipe a mis en évidence des stades prénéoplasiques causés par la mutation oncogénique BRAF VE activatrice de la voie des MAP Kinases (MAPK) mais dont la classe de méthylation correspond à une tumeur de bas grade (Lerond, Mathon et al ). Elle a contribué à décrire un nouveau type de gliome avec altération activatrice de la voie MAPK défini par une classe de méthylation mais pouvant être de bas grade ou de haut grade (Sievers et al, Singh et al ). Ces résultats illustrent les limites des classifications actuelles basées pour le méthylome à distinguer différents stades d'oncogénèse et de progression tumorale (prénéoplasique, bas grade, haut grade) conduits par l'activation anormale d'une même voie de signalisation MAPK.
Le projet de thèse vise à mieux comprendre l'hétérogénéité interindividuelle des tumeurs cérébrales, et quels sont les mécanismes moléculaires déterminant l'évolution tumorale (absence de progression, progression lente ou rapide vers la malignité et la résistance aux traitements). Nous prendrons en compte le rôle de l'acquisition graduelle d'altérations génétiques dans la progression tumorale mais investiguerons en particulier en quoi la progression tumorale s'accompagne de modifications épigénétiques. Nous considérerons la tumeur comme un ensemble de sous-clones dont certains correspondent aux étapes initiales de la tumorigénèse et d'autres sous-clones correspondent à une progression vers un état plus agressif ou un potentiel de malignité. Nous faisons l'hypothèses que l'évolution génétique et épigénétique d'un sous-clone tumoral plus aggressif détermine le prognostic et n'est pas capturé par le méthylome en bulk. Nous étudierons la co-évolution du microenvironnement associé à la progression tumorale et sa contribution au méthylome en bulk.
Les méthodes utilisées seront : (i) une analyse des composantes tumorales en bulk, macrodissection ou cellule unique sur le plan génétique, épigénétique et transcriptomique à partir d'échantillons tumoraux de patients, de modèles tumoraux dérivées de patients, et de modèles humains in vitro (ii) une étude dans un modèle murin de la progression tumorale d'un gliome avec la co-évolution du microenvironnement, (iii) l'utilisation de modèles in vitro de tumeurs humaines.
Les résultats attendus sont de définir de nouveaux états cellulaires et d'identifier des régions différentiellement méthylées conditionnant la progression tumorale, le pronostic et la réponse au traitement, de comprendre le rôle de ces modifications épigénétiques dans la progression tumorale, et d'identifier des cibles thérapeutiques.
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Primary brain tumours are rare but have a significant impact on public health. They are one of the leading causes of death in young adults and are a source of disability due to the neurological deficits and epilepsy they cause (Morfouace, Bielle et al ). They are characterised by high inter-individual and intra-tumour heterogeneity, even within the same tumour type as defined by the World Health Organisation. This diversity reflects distinct cellular contexts that are subject to distinct tumour transformation mechanisms during the development and ageing of the human brain. In light of this diversity, DNA methylation profiling has revolutionised the classification of brain tumours by capturing, in the form of ‘methylation classes', the tumor epigenetic configuration resulting from that of the cell of origin and the epigenetic modifications induced by tumour transformation (Capper et al ). However, current methylome-based tools provide little or no insight into inter-individual prognostic heterogeneity for the same tumour type, tumour progression and intratumoural heterogeneity. The impact of age of onset (young or old adult) for the same tumour type is poorly understood. Our team has identified pre-neoplastic stages caused by the BRAF VE oncogenic mutation, which activates the MAP kinase (MAPK) pathway but whose methylation class corresponds to a low-grade tumour (Lerond, Mathon et al ). It has contributed to the description of a new type of glioma with activating alteration of the MAPK pathway, defined by a methylation class but which can be either low-grade or high-grade (Sievers et al, Singh et al ). These results illustrate the limitations of current methylome-based classifications for distinguishing between different stages of oncogenesis and tumour progression (pre-neoplastic, low grade, high grade) driven by the abnormal activation of the same MAPK signalling pathway.
The thesis project aims to better understand the inter-individual heterogeneity of brain tumours and the molecular mechanisms determining tumour progression (absence of progression, slow or rapid progression to malignancy and resistance to treatment). We will consider the role of the gradual acquisition of genetic alterations in tumour progression, but we will investigate in particular how tumour progression is accompanied by epigenetic changes. We will consider the tumour as a set of subclones, some of which correspond to the initial stages of tumorigenesis and others to progression towards a more aggressive state or potential malignancy. We draw the hypothesis that genetic and epigenetic evolution in a more aggressive subclone determine prognostic of individual patients but is not captured by bulk methylome. We will study the co-evolution of the microenvironment associated with tumour progression as a contribution to the bulk methylome.
The methods used will be: (i) an analysis of tumour components at bulk, macrodissection or single cell scale at the genetic, epigenetic and transcriptomic levels in tumour samples from patients, patient-derived models and human models (ii) a study in a mouse model of glioma tumour progression with co-evolution of the microenvironment, (iii) the use of in vitro models of human tumours.
The expected results are to define new cellular states and identify differentially methylated regions that determine tumour progression, prognosis and response to treatment, to understand the role of these epigenetic modifications in tumour progression, and to identify therapeutic targets.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral - SU