Topic description
Des études récentes ont mis en évidence le rôle crucial des macrophages associés aux tumeurs dans la modulation de la réponse à la chimiothérapie. En particulier, il a été montré que les macrophages en condition hypoxique peuvent contrecarrer l'efficacité des traitements, contribuant ainsi à la résistance thérapeutique [1]. En complément de ces observations, des travaux préliminaires de modélisation mathématique ont démontré que l'organisation spatiale des macrophages au sein du microenvironnement tumoral constitue un déterminant clé de la progression tumorale et de l'issue des traitements [2]. Sur la base de ces résultats, le présent projet vise à étudier les interactions entre macrophages et cellules tumorales à l'aide d'un cadre de modélisation computationnelle guidé par les données.
L'objectif principal de ce projet est de développer un modèle multi-échelle décrivant les interactions dynamiques entre macrophages et cellules cancéreuses au sein d'un microenvironnement tumoral hétérogène. Une attention particulière sera portée aux contraintes environnementales — en particulier l'hypoxie — et à leur rôle dans l'adaptation cellulaire. Dans une première phase, le modèle décrira la plasticité phénotypique des macrophages, avec des transitions entre états anti-tumoraux et pro-tumoraux régulées par les conditions locales du microenvironnement. Dans une seconde phase, le cadre sera étendu afin d'intégrer l'hétérogénéité tumorale, en introduisant deux populations distinctes de cellules cancéreuses présentant des sensibilités différentielles à la chimiothérapie. Cette extension permettra d'explorer les mécanismes d'émergence de la résistance via la modification du paysage de fitness des cellules cancéreuses sous l'influence des macrophages.
Le projet s'appuiera sur une approche de modélisation à base d'agents, mise en œuvre dans un cadre spatio-temporel tridimensionnel. Ce formalisme permettra de représenter explicitement les cellules individuelles, leurs interactions et leur organisation spatiale, éléments essentiels pour capturer les comportements émergents des systèmes biologiques complexes. Afin de garantir la robustesse et la reproductibilité, le projet exploitera le logiciel PhysiCell, largement adopté par la communauté de modélisation en oncologie. PhysiCell est une plateforme open source dédiée aux simulations multi-échelles à base d'agents. Au-delà de son utilisation comme outil de modélisation, le projet contribuera aux efforts de la communauté visant à étendre les capacités de cette plateforme pour traiter des questions de plus en plus complexes en biologie du cancer et en thérapie.
Le développement du modèle sera étroitement couplé à des données expérimentales acquises à différentes échelles. La calibration et la validation s'appuieront sur un ensemble de jeux de données, incluant des expériences in vitro en conditions contrôlées ainsi que des analyses histologiques de tissus tumoraux [3]. Cette approche guidée par les données garantira la pertinence biologique et le pouvoir prédictif du modèle.
In fine, ce travail vise à mieux comprendre les mécanismes à l'origine de la résistance aux traitements. Plus précisément, il s'agira d'étudier deux phénomènes complémentaires : (i) l'émergence de la résistance induite par l'organisation spatiale et les états fonctionnels des macrophages dans le microenvironnement tumoral, et (ii) la sélection de phénotypes résistants au sein de populations tumorales hétérogènes sous chimiothérapie. En intégrant ces différents aspects, le projet ambitionne d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de limiter ou de contourner la résistance, et ainsi d'améliorer l'efficacité des traitements.
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Recent studies have highlighted the critical role of tumor-associated macrophages in modulating the response to chemotherapy. In particular, hypoxic macrophages have been shown to counteract drug efficacy, thereby contributing to treatment resistance [1]. Complementary to these findings, preliminary mathematical modeling has demonstrated that the spatial organization of macrophages within the tumor microenvironment is a key determinant of tumor progression and therapeutic outcomes [2]. Building on this foundation, the present project aims to investigate macrophage–tumor cell interactions using a data-driven computational framework.
The primary objective of this project is to develop a multi-scale model describing the dynamic interplay between macrophages and cancer cells within a heterogeneous tumor microenvironment. A particular focus will be placed on environmental constraints - especially hypoxia - and their role in shaping cellular adaptation. In the first phase, the model will capture macrophage phenotypic plasticity, with transitions between anti-tumoral and pro-tumoral states driven by local microenvironmental conditions. In a second phase, the framework will be extended to incorporate tumor heterogeneity by introducing two distinct cancer cell populations with differential sensitivity to chemotherapy. This extension will enable the investigation of how resistance emerges through modification of the fitness landscape of cancer cells under the influence of macrophages.
The project will rely on an agent-based modeling approach implemented in a three-dimensional spatiotemporal setting. This framework will allow for the explicit representation of individual cells, their interactions, and their spatial organization, which are essential features for capturing emergent behaviors in complex biological systems. To ensure robustness and reproducibility, the project will exploit the Physicell software, widely adopted in the oncology modeling community. PhysiCell is an open-source framework for multi-scale, agent-based simulations. Beyond its use as a modeling tool, the project will contribute to ongoing community efforts aimed at extending the capabilities of this platform to address increasingly complex questions in cancer biology and therapy.
Model development will be tightly integrated with experimental data across multiple scales. Calibration and validation will be performed using a range of datasets, including controlled in vitro experiments and histological analyses of tumor tissues [3]. This data-driven approach will ensure biological relevance and predictive power of the model.
Ultimately, this work aims to provide a deeper understanding of the mechanisms underlying treatment resistance. In particular, it will investigate two complementary phenomena: (i) the emergence of resistance driven by the spatial organization and functional states of macrophages within the tumor microenvironment, and (ii) the selection of resistant phenotypes within heterogeneous cancer cell populations under chemotherapy. By integrating these insights, the project seeks to identify novel therapeutic strategies designed to mitigate or circumvent resistance, thereby improving treatment efficacy.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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