Topic description
Les microtubules (MTs) sont des structures centrales des cellules vivantes, impliquées dans la division, la migration et le transport intracellulaire. Une compréhension complète des mécanismes qui régulent leur dynamique et leur stabilité est une question centrale en biologie cellulaire et un défi majeur pour la santé humaine. Selon les connaissances classiques des manuels scolaires, les microtubules sont des structures cylindriques creuses formées par des hétérodimères de tubuline organisés en un réseau quasi-cristallin, dont la dynamique se limite à l'allongement et au raccourcissement à leurs extrémités. Lors de son incorporation dans le réseau, la tubuline liée au GTP subit une hydrolyse en GDP, transformant le réseau de GTP stable de l'extrémité positive en croissance en un réseau de GDP structurellement contraint et moins stable dans la masse (le bulk). Cette diminution irréversible de la stabilité du réseau, entraînée par l'hydrolyse, est à l'origine de basculements stochastiques entre des phases de croissance et de dépolymérisation rapide.
Bien que la découverte de cette instabilité dynamique ait suscité de vastes recherches sur la dynamique des extrémités des microtubules, la dynamique du réseau interne a reçu moins d'attention. Cela est principalement dû à l'idée dominante selon laquelle il existe dans un état figé et statique, ainsi qu'au manque historique de techniques pour étudier ce réseau de GDP métastable. On sait depuis les années que le réseau des MT contient des défauts topologiques, le plus marquant étant les dislocations. Cependant, il a été découvert récemment que les lacunes monomériques, qui engendrent des structures dites « à sutures multiples » (multi-seam), sont beaucoup plus fréquentes que les dislocations. Actuellement, nous ne savons pas dans quelles conditions les lacunes monomériques se créent pendant la croissance de l'extrémité du MT, car tous les modèles stipulent l'association tête-bêche de nouveaux dimères aux protofilaments existants à l'extrémité du MT. De plus, nous ne savons pas comment les structures de défauts existantes interfèrent avec la dynamique de l'extrémité du MT.
L'objectif de ce projet de doctorat est triple. Premièrement, le doctorant vise à déterminer sous quelles conditions des lacunes monomériques et des structures à sutures multiples (multi-seam structures) peuvent se former pendant la croissance de l'extrémité du microtubule. Deuxièmement, le doctorant cherche à comprendre comment les défauts interfèrent avec la dynamique des protéines associées aux microtubules et l'instabilité dynamique de l'extrémité. Enfin, le doctorant explorera les conséquences des interactions entre les défauts et la dynamique de l'extrémité au niveau collectif de la population de microtubules.
Sur le plan méthodologique, l'étudiant·e en thèse utilisera la modélisation stochastique discrète combinée à des approches analytiques.
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Microtubules (MTs) are central structures in living cells, involved in cell division, migration, and intracellular transport. A complete understanding of the mechanisms regulating their dynamics and stability is a central issue in cell biology and a key challenge for human health. Common textbook knowledge states that microtubules are hollow cylindrical structures formed by tubulin heterodimers arranged in a quasi-crystalline lattice, whose dynamics is restricted to elongation and shortening at their tips. Upon incorporation into the lattice, GTP-bound tubulin undergoes hydrolysis to GDP-tubulin, transforming the stable GTP lattice at the growing plus end into a conformationally strained and less stable GDP lattice in the bulk. This irreversible hydrolysis-driven decrease in lattice stability is at the origin of stochastic switches between phases of growth and rapid depolymerization. Although the discovery of this dynamic instability has spurred extensive research into MT tip dynamics, the dynamics of the bulk lattice has received less attention. This is largely due to the prevailing notion that it exists in a frozen, static state and the historical lack of techniques to investigate the meta-stable GDP lattice.
It has been know since the 's that the MT lattice contains topological defects, the most prominent being dislocations. However, recently it was discovered that monomer vacancies, which engender so-called multi-seam structures, are much more prevalent than dislocations. Currently, we have no knowledge under which conditions monomer vacancies are created during MT tip growth, as all models stipulate the head-to-tail association of new dimers to existing protofilaments at the MT extremity. Furthermore, we have no knowledge how existing defect structures interfere with the MT tip dynamics.
The goal of this Ph.D. project is threefold. First, the Ph.D. student aims to determine under which conditions monomer vacancies and multiseam structures can be formed during microtubule (MT) tip growth. Second, the Ph.D. student seeks to understand how defect structures interfere with the dynamics of microtubule associated proteins and the tip dynamic instability. Finally, the Ph.D. student will explore the consequences of defect-tip dynamic interactions at the collective level of the microtubule population.
On the methodological level the Ph.D. student will employ discrete stochastic modeling combined with analytical approaches.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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