Topic description
Le décollement de rétine (DR) est une des urgences ophtalmologiques chirurgicales les plus fréquentes, et une cause majeure de perte brutale de la vision. Leur prise en charge chirurgicale urgente reste contraignante pour le patient et onéreuse pour le système de santé. En pratique, elle consiste à réaliser une intervention chirurgicale incluant une vitrectomie (exérèse du vitré, dans 90% des cas), l'induction d'une cicatrice au niveau de la déchirure (par endolaser ou cryothérapie, efficacité attendue en 8 à 15 jours) et empêcher provisoirement (plusieurs jours) le passage de liquide de la cavité vitréenne vers l'espace sous-rétinien. Cette dernière étape est réalisée par un tamponnement interne de l'œil par gaz fluoré (95% des cas) ou par huile de silicone (5% des cas). Les complications sont variées (prolifération vitréorétinienne, récidive du décollement de rétine, cataracte, œdème maculaire cystoïde, hypertonie intraoculaire) et leur lien avec l'utilisation des produits de tamponnement est connu. De plus, les nombreuses contraintes post-opératoires imposées au patient sont incompatibles avec une activité journalière normale, et associées à un inconfort visuel marqué et prolongé (2 à 8 semaines), lié notamment au développement d'une cataracte transitoire liée au gaz, et à l'absence d'acuité visuelle utile lorsque l'œil est rempli de gaz.
Dans ce contexte, le projet BIORETACH (BIOlogical RETinal Adhesive for CHorio-retinal repair) vise à développer et valider l'utilisation d'une colle biologique pour la chirurgie du DR, afin de simplifier la chirurgie (en évitant le tamponnement interne) et ainsi contribuer au changement de paradigme chirurgical. Il réunit les compétences complémentaires de l'équipe mixte d'ophtalmologie du CHU Grenoble-Alpes et du laboratoire HP2 – INSERM U (Pr C. Chiquet, Dr M. Mentek), et de l'équipe pluridisciplinaire du Département des Technologies et l'Innovation en Santé (DTIS) du CEA-LETI (Dr I. Texier, A. Hoang).
Le projet s'articulera autour de trois axes scientifiques :
Axe 1. Formulation des candidats hydrogels (M1-M12), basée sur une formulation modulable et injectable d'hydrogel et utilisant une chimie de réticulation hautement biocompatible (brevetée par l'équipe du CEA-LETI). Les propriétés dynamiques de l'hydrogel sont modulables, via le rapport molaire entre les fonctions chimiques utilisées, pour répondre aux besoins du projet : hydrogel sous forme de seringues préremplies pour le stockage, viscosité suffisante pour une application ciblée sur la rétine, injection via des canules de 0,4 mm de diamètre. Les propriétés adhésives seront adaptées et testées.
Axe 2. Caractérisation ex vivo et biocompatibilité in vitro des candidats hydrogels (M6-M18). La première tâche sera consacrée à caractériser l'adhésivité à court terme (12 à 24h) de l'hydrogel sur des tissus rétiniens, grâce au modèle de globe oculaire porcin ex vivo. La seconde tâche sera l'étude de la biocompatibilité in vitro à court (24h) et moyen terme (jusqu'à 10 jours) sur cultures cellulaires, et sur explants rétiniens de rongeurs. La validation d'une biocompatibilité élevée de plusieurs candidats hydrogels permettra la sélection d'un candidat final.
Axe 3. Preuve de concept préclinique (M24-M36). Le candidat hydrogel sélectionné sera évalué in vivo dans un modèle bien décrit de déchirure rétinienne iatrogène chez le lapin, pour caractériser et valider son efficacité (capacité à obturer une déchirure rétinienne en condition « réelle ») et sa sécurité/biocompatibilité (jusqu'à 2 à 6 mois). Si un des deux critères n'est pas validé (efficacité et biocompatibilité), le développement reprendra dans les axes de travail 1 et/ou 2 en tenant compte des résultats obtenus.
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Retinal detachment (RD) is one of the most common surgical ophthalmic emergencies and a major cause of sudden vision loss. Emergency surgical management remains burdensome for the patient and costly for the healthcare system. In practice, it involves performing a surgical procedure that includes a vitrectomy (removal of the vitreous humor, in 90% of cases), inducing scar formation at the tear site (via endolaser or cryotherapy, with expected effectiveness in 8 to 15 days), and temporarily (for several days) preventing fluid from passing from the vitreous cavity into the subretinal space. This final step is performed by internal tamponade of the eye using fluorinated gas (95% of cases) or silicone oil (5% of cases). Complications are varied (vitreoretinal proliferation, recurrence of retinal detachment, cataract, cystoid macular edema, intraocular hypertension) and their association with the use of tamponade agents is well established. Furthermore, the numerous postoperative restrictions imposed on the patient are incompatible with normal daily activities and are associated with significant and prolonged visual discomfort (2 to 8 weeks), linked in particular to the development of a transient gas-related cataract and the lack of useful visual acuity when the eye is filled with gas.
In this context, the BIORETACH project (BIOlogical RETinal Adhesive for CHorio-retinal repair) aims to develop and validate the use of a biological adhesive for DR surgery, in order to simplify the procedure (by avoiding internal tamponade) and thereby contribute to a paradigm shift in surgical practice. It brings together the complementary expertise of the joint ophthalmology team from the Grenoble-Alpes University Hospital and the HP2 – INSERM U laboratory (Prof. C. Chiquet, Dr. M. Mentek), and the multidisciplinary team from the Department of Health Technologies and Innovation (DTIS) at CEA-LETI (Dr. I. Texier, Dr. A. Hoang).
The project will be organized around three scientific axis:
Axis 1. Formulation of hydrogel candidates (M1-M12), based on a modular, injectable hydrogel formulation and utilizing highly biocompatible cross-linking chemistry (patented by the CEA-LETI team). The hydrogel's dynamic properties can be adjusted via the molar ratio of the chemical groups used to meet the project's requirements: hydrogel in the form of pre-filled syringes for storage, sufficient viscosity for targeted application to the retina, and injection via 0.4 mm diameter cannulas. Adhesive properties will be adapted and tested.
Axis 2. Ex vivo characterization and in vitro biocompatibility of hydrogel candidates (M6-M18). The first task will focus on characterizing the short-term (12 to 24 hours) adhesiveness of the hydrogel on retinal tissues using an ex vivo porcine eyeball model. The second task will be to study short-term (24 hours) and medium-term (up to 10 days) in vitro biocompatibility on cell cultures and on rodent retinal explants. Validation of high biocompatibility for several hydrogel candidates will enable the selection of a final candidate.
Axis 3. Preclinical proof of concept (M24–M36). The selected hydrogel candidate will be evaluated in vivo in a well-characterized model of iatrogenic retinal detachment in rabbits to characterize and validate its efficacy (ability to seal a retinal tear under “real-world” conditions) and its safety/biocompatibility (up to 2 to 6 months). If either of the two criteria is not validated (efficacy and biocompatibility), development will resume in Work axis 1 and/or 2, considering the obtained results.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
Funding further details
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