Topic description
Les récepteurs du glutamate de type NMDA (RNMDA) sont des acteurs clés du développement et du fonctionnement du système nerveux central, dont l'activation initie la formation et la plasticité des synapses excitatrices. Nos travaux ont montré que l'ancrage et l'organisation des RNMDA aux synapses sont régulés de manière dynamique et jouent un rôle essentiel dans la signalisation de ces récepteurs. Néanmoins, les mécanismes contrôlant cet ancrage et cette organisation restent méconnus. Le magnésium est un régulateur majeur des RNMDA. Au repos, ce bloqueur physiologique obstrue le pore des RNMDA et restreint leur activation aux situations où coïncident libération présynaptique de glutamate, liaison de co-agonistes (glycine / D-sérine) et dépolarisation post-synaptique permettant de libérer le pore des RNMDA du magnésium. Nous proposons l'hypothèse que le magnésium participe également à la régulation du trafic et de la localisation des RNMDA à la surface neuronale. Dans ce cadre, l'objectif du projet de thèse est de caractériser l'impact du magnésium sur la régulation de l'ancrage, de l'organisation et de la signalisation des RNMDA aux synapses en combinant microscopie de super-résolution, imagerie FRET-FLIM et électrophysiologie. Nous explorerons en parallèle si des agents pharmacologiques ciblant le même site de liaison exercent une influence comparable, et dans quelle mesure cette action contribue à leurs propriétés psychoactives.
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NMDA glutamate receptors (NMDAR) are key actors in the development and physiology of the central nervous system which initiate the formation and plasticity of excitatory synapses. We have shown that NMDAR anchoring and organization at synapses are dynamically regulated and play essential roles in receptor signaling. However, the mechanisms controlling synaptic anchoring and organization remain elusive. Magnesium is a major regulator of NMDAR. At rest, this physiological blocker obstructs the pore of NMDAR and limits their activation to conditions when coincident presynaptic glutamate release, coagonist (glycine / D-serine) binding and postsynaptic depolarization allowing magnesium removal from the pore occur. We propose that magnesium also participates in the regulation of NMDAR trafficking and localization at the neuronal surface. To test this hypothesis, the student will characterize the impact of magnesium on the regulation of NMDAR anchoring, organization and signaling at synapses using a combination of cutting-edge super-resolution microscopy, FRET-FLIM imaging and electrophysiology. In parallel, he/she will explore whether pharmacological agents sharing a similar binding site produce comparable molecular outcomes, and to which extent this action contributes to their psychoactive properties.
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Début de la thèse : 01/10/
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