La stabilité de la matière vivante étudiée par des méthodes de physique // stability of living matter studied by physical methods

Topic description

Le problème du repliement des protéines vise à prédire la structure tridimensionnelle stable des protéines à partir de leur séquence d'acides aminés. Depuis des décennies, la compréhension de ce phénomène complexe représente un défi pour les scientifiques. L'arrivée du code AlphaFold basé sur l'IA en a révolutionné le domaine en fournissant des prédictions précises, mais elle a également soulevé des questions concernant son recours à des méthodes statistiques, limitant la compréhension des principes physiques sous-jacents.
Pour étudier la stabilité des protéines, qui est étroitement liée à leur fonctionnalité, une approche classique consiste à essayer de comprendre comment les protéines maintiennent leur intégrité structurelle dans des conditions extrêmes telles que la température et la pression hydrostatique élevée, évitant ainsi un phénomène connu sous le nom de dénaturation, bien que par des mécanismes différents. Il est essentiel de comprendre la relation entre les effets de la température et de la pression pour établir un diagramme de phase pression-température (P-T) complet, une étape cruciale pour appréhender la stabilité et la fonction des protéines dans des environnements cellulaires variables.
Notre projet vise à approfondir notre compréhension du dépliement des protéines en utilisant diverses techniques expérimentales, telles que des méthodes avancées utilisant des sources de neutrons et de rayons X, combinées à des conditions de pression et de température variables. Ces données seront complétées par des spectroscopies FT-IR, CD et RMN, dont nos collaborateurs sont spécialistes, ainsi que par la calorimétrie.
Les variations structurelles dues aux conditions externes ont déjà été largement utilisées. En revanche, on en sait très peu sur la dynamique moléculaire associée, qui est indispensable à la fonctionnalité. La diffusion neutronique incohérente est ici la technique la plus appropriée pour en savoir plus sur le type de mouvements liés aux transitions et au dépliage des protéines. De plus, la variation de contraste permet d'étudier séparément la dynamique de la protéine et celle de son eau d'hydratation.
À partir de ces données, nous souhaitons reconstituer une image complète et complémentaire des mécanismes impliqués. Nous nous efforcerons d'aborder des questions cruciales concernant les mécanismes moléculaires de la dénaturation des protéines par le froid, la chaleur et la haute pression à l'aide de méthodes physiques. Notre objectif est de déterminer une description thermodynamique et atomique complète des mécanismes de dénaturation, afin de comprendre comment les dépendances pression-température des forces de liaison influencent les transitions.
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The protein folding problem aims to predict the stable three-dimensional structure of proteins from their amino acid sequence. For decades, understanding this complex phenomenon has posed a challenge for scientists. The arrival of the AI-based code AlphaFold in has revolutionized the field by providing accurate predictions, but it also raised questions regarding its reliance on statistical methods, limiting the understanding of the underlying physical principles.
To study protein stability, which is closely related to their functionality, a classical approach consists in trying to understand how proteins maintain their structural integrity under extreme conditions such as temperature and high hydrostatic pressure, thereby avoiding a phenomenon known as denaturation although through different mechanisms. Understanding the relationship between temperature and pressure effects is essential for establishing a comprehensive pressure-temperature (P-T) phase diagram, a crucial step for grasping the stability and function of proteins in variable cellular environments.
Our project aims to deepen our understanding of protein unfolding by employing a variety of experimental techniques such as advanced methods utilizing neutron and X-ray sources, combined with variable pressure and temperature conditions. These data will be complemented by FT-IR, CD, and NMR spectroscopies, for which our collaborators are specialists, as well as calorimetry. Structural variations due to external conditions have already been quite extensively used. On the contrary, very little is known about associated molecular dynamics, which are mandatory for functionality. Incoherent neutron scattering is here the most suitable technique to learn more about the type of motions related to protein transitions and unfolding. In addition, contrast variation permits to investigate the dynamics of the protein and its hydration water separately.
Based on such data, we want to reconstruct a complete and complementary picture of the mechanisms involved. We will strive to address critical questions regarding the molecular mechanisms of cold, heat and high-pressure denaturation in proteins by means of physical methods. Our goal is to determine a complete thermodynamic and atomic description of the mechanisms of denaturation, aiming to understand how pressure-temperature dependencies of binding forces influence the transitions.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral