Effets conjoints de contaminants alimentaires sur le métabolisme énergétique et thyroïdien au niveau hépatique. // combined effects of food contaminants on hepatic energetic and thyroid homeostasis

Topic description

Ce projet de thèse s'inscrit dans le champ de la sécurité sanitaire des aliments et de l'eau, une problématique centrale en santé publique. Il aborde la contamination chimique des aliments, un défi complexe en raison de la multiplicité des sources de pollution, de la diversité des substances impliquées et des risques sanitaires associés (cancérogénèse, perturbations endocriniennes, reprotoxicité…). Le projet est centré sur l'étude des effets hépatiques de contaminants alimentaires (CA). Le foie est en effet non seulement un organe clé dans la détoxification et la bioactivation des (CA) mais encore un organe majeur dans la genèse de leurs effets systémiques via son implication dans le métabolisme hormonal et énergétique.
Les domaines de recherche couverts par ce projet incluent la physiologie endocrinienne et cellulaire, le métabolisme des xénobiotiques, ainsi que le métabolisme énergétique. L'objectif principal est de comprendre comment les CA (et leurs métabolites) impactent le métabolisme des hormones thyroïdiennes au niveau hépatique, et comment ces effets influencent le métabolisme hépatique, en particulier l'homéostasie énergétique et lipidique. Le projet se concentre sur des analogues du bisphénol A, notamment des bisphénols halogénés comme le TBBPA et le TCBPA, des composés prioritaires pour les agences sanitaires (ANSES, EFSA, ECHA) et actuellement évalués dans le cadre du projet européen PARC.
Contexte scientifique : le foie est le premier organe exposé aux CA ingérés et joue un rôle majeur dans leur métabolisation. Les CA, dits perturbateurs endocriniens et métaboliques, peuvent altérer les fonctions hépatiques, notamment celles liées au métabolisme hormonal et à l'équilibre énergétique. Par ailleurs, les hormones thyroïdiennes, régulatrices majeures du métabolisme glucidique et lipidique, sont activement métabolisées par le foie vers des processus d'élimination mais également de bioactivation. Les bisphénols halogénés, de structure phénolique, pourraient également interférer avec les processus, de clairance des HT en raison de voies de conjugaison enzymatique communes.
La méthodologie repose sur des expériences in vitro utilisant des cellules HepaRG, un modèle cellulaire hépatique humain métaboliquement compétent. Les bisphénols halogénés, ciblés pour leurs effets connus sur le système thyroïdien, seront étudiés à travers plusieurs approches. Une première phase évaluera leur impact sur le métabolisme des hormones thyroïdiennes, en combinant des analyses pharmacocinétiques (mesure de la clairance de la T4) et mécanistiques (étude de l'expression et/ou de l'activité des enzymes impliquées). Une seconde phase explorera les perturbations du métabolisme énergétique et lipidique via des techniques globales (transcriptomique, métabolomique, lipidomique) et ciblées (marquage isotopique). Enfin, le projet examinera si les hormones thyroïdiennes peuvent restaurer un phénotype métabolique « normal » après exposition aux contaminants, en comparant les profils métaboliques de cellules contrôles, exposées aux contaminants, et traitées avec de la thyroxine.
Les retombées attendues de ce projet incluent une meilleure caractérisation des mécanismes par lesquels les contaminants perturbent le métabolisme hépatique et hormonal, l'identification de biomarqueurs pertinents pour l'évaluation des risques, et l'exploration de pistes thérapeutiques basées sur la modulation des hormones thyroïdiennes. Ces résultats contribueront à affiner les modèles prédictifs de toxicité et à éclairer les décisions réglementaires, en lien avec les évaluations en cours par les agences sanitaires et le projet PARC.
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This doctoral project falls within the field of food and water safety, a major public health concern. Food contaminants (FCs) raise complex challenges due to the multiplicity of pollution sources, the diversity of substances involved, and the associated health dangers (carcinogenesis, endocrine disruption, reprotoxicity…). The project focuses on hepatic effects, as the liver is a key organ in the detoxification and bioactivation of food contaminants (FCs) and also plays a major role in the systemic effects of these contaminants through its involvement in hormonal and energy metabolism.
The research domains covered by this project include endocrine and cellular physiology, xenobiotic metabolism, and energy metabolism. The main objective is to understand how FCs (and their metabolites) affect thyroid hormone metabolism at the hepatic level and how these effects influence hepatic endogenous metabolism, particularly energy and lipid homeostasis. The project focuses on bisphenol A analogs, specifically halogenated bisphenols such as TBBPA and TCBPA, which are priority compounds for health agencies (ANSES, EFSA, ECHA) and are currently being evaluated under the European PARC project.
Scientific context: the liver is the first organ exposed to ingested FCs and plays a major role in their metabolism. Several FCs, known as endocrine and metabolic disruptors, can alter hepatic functions, particularly functions related to hormonal metabolism and energy balance. Thyroid hormones, which are major regulators of carbohydrate and lipid metabolism, are actively metabolized by the liver leading to elimination processes as well as bioactivation. Halogenated bisphenols, with their phenolic structure, may also interfere with these processes due to shared enzymatic conjugation pathways.
The methodology, that will be used in the PhD project, is based on in vitro experiments using HepaRG cells, a metabolically competent uman hepatic cell model. Halogenated bisphenols, targeted for their known effects on the thyroid system, will be studied through multiple approaches. The first phase will assess their impact on thyroid hormone metabolism by combining pharmacokinetic analyses (measuring T4 clearance) and mechanistic studies (examining the expression/activity of involved enzymes). The second phase will explore disruptions in energy and lipid metabolism using global techniques (transcriptomics, metabolomics, lipidomics) and targeted approaches (isotopic labeling). Finally, the project will investigate whether thyroid hormones can restore a normal metabolic phenotype after exposure to contaminants by comparing the metabolic profiles of control cells, contaminant-exposed cells, and cells treated with thyroxine.
The expected outcomes of this project include a better characterization of the mechanisms by which contaminants disrupt hepatic and hormonal metabolism, the identification of relevant biomarkers for risk assessment, and the exploration of therapeutic avenues based on thyroid hormone modulation. These results will help refine predictive toxicity models and inform regulatory decisions, in line with ongoing evaluations by health agencies and the PARC project.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral