Comprendre et cibler les récepteurs de la prokinéticine: de la structure à l'innovation thérapeutique // targeting prokineticin receptor function through oligomerization: structural, functional, and therapeutic implications

Topic description

Le système des prokinéticines comprend deux ligands sécrétés, PROK1 et PROK2, ainsi que leurs récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de classe A, PROKR1 et PROKR2 [1]. Ces récepteurs partagent une forte similarité de séquence tout en présentant des profils d'expression tissulaire et des fonctions physiologiques distincts. PROKR1 est principalement impliqué dans l'angiogenèse, la motricité gastro‑intestinale et les réponses inflammatoires, alors que PROKR2 est essentiel au développement neuronal, notamment à la migration des neurones à gonadotrophines libérantes (GnRH), avec des mutations causant des troubles du développement tels que le syndrome de Kallmann et l'hypogonadisme hypogonadotrope congénital [2]. Une dérégulation du système prokinéticine est également associée à des pathologies comme le cancer, l'endométriose ou les dysfonctionnements placentaires [3].
Au sein de la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G, l'oligomérisation, formation de dimères ou de complexes multimériques, émerge comme un mécanisme clé influençant le trafic des récepteurs, leur stabilité, leur affinité pour les ligands et la spécificité des voies de signalisation [4]. Ce phénomène a été documenté pour de nombreux RCPG [4], mais l'état d'oligomérisation de PROKR1 et PROKR2 reste encore très peu exploré [5]. Cette lacune limite la compréhension de leur diversité fonctionnelle et le potentiel de modulation pharmacologique sélective de ces récepteurs impliqués dans des fonctions physiologiques cruciales et des pathologies humaines.
Ce projet de thèse propose de caractériser de manière systématique l'organisation oligomérique de PROKR1 et PROKR2 à la membrane plasmique et d'évaluer comment l'oligomérisation module la fonction des récepteurs dans des contextes physiologiques et pathologiques. Il intégrera des approches complémentaires : modélisation moléculaire et simulations pour prédire les interfaces d'oligomérisation, techniques biochimiques et biophysiques pour valider les interactions récepteur‑récepteur, et analyses fonctionnelles pour mesurer l'impact de l'oligomérisation sur la liaison aux ligands, le trafic membranaire, les voies de signalisation et les processus d'endocytose et de recyclage.
L'aboutissement de ce travail est attendu pour fournir la première analyse complète de l'oligomérisation de PROKR1 et PROKR2 et pour établir des bases solides en vue de développer des stratégies thérapeutiques innovantes ciblant des assemblages récepteurs spécifiques. Cela permettra de mieux comprendre la biologie des récepteurs de prokinéticine et d'ouvrir des perspectives de modulation pharmacologique plus sélective, bénéfique pour des pathologies où le système prokinéticine est impliqué.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

The prokineticin system comprises two secreted ligands, PROK1 and PROK2, and their G protein-coupled receptors of class A, PROKR1 and PROKR2 [1]. These receptors share high sequence similarity but exhibit distinct tissue expression patterns and physiological functions. PROKR1 is mainly involved in angiogenesis, gastrointestinal motility, and inflammatory responses, while PROKR2 plays a crucial role in neuronal development, particularly in GnRH neuron migration, with mutations causing Kallmann syndrome and congenital hypogonadotropic hypogonadism [2]. Dysregulation of the prokineticin system is also associated with pathologies such as cancer, endometriosis, and placental dysfunctions [3].
Within the large family of G protein-coupled receptors, oligomerization, the formation of dimers or higher-order complexes, critically influences receptor trafficking, stability, ligand affinity, and signaling specificity [4]. While well documented for many GPCRs, the oligomerization status of PROKR1 and PROKR2 remains largely unexplored [5], limiting our understanding of their functional diversity and potential for selective pharmacological modulation.
This PhD project aims to characterize the oligomeric organization of PROKR1 and PROKR2 at the plasma membrane and assess how oligomerization modulates receptor function in physiological and pathological contexts. The project will integrate computational, biochemical, and cellular approaches to identify and validate receptor–receptor interactions and examine functional consequences on signaling and membrane trafficking. By providing the first comprehensive analysis of PROKR1 and PROKR2 oligomerization, this work will enhance our understanding of prokineticin receptor biology and lay the foundation for developing more selective therapeutic strategies targeting specific receptor assemblies without disrupting global prokineticin signaling [1–5].
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/
WEB :

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour contrat doctoral