Topic description
Ce projet de thèse vise à développer un cadre de modélisation mathématique mésoscopique pour comprendre les mécanismes responsables de la persistance des infections bactériennes.
Les infections chroniques causées par des pathogènes tels que Salmonella, Pseudomonas et Achromobacter résultent d'interactions complexes entre populations bactériennes, cellules immunitaires et environnement tissulaire.
Un enjeu majeur est de décrypter ces dynamiques multi-échelles et d'intégrer des données expérimentales hétérogènes afin d'identifier les déterminants de la persistance.
Le projet s'inscrit dans le cadre du réseau interdisciplinaire Nexus, combinant approches expérimentales et modélisation mathématique pour analyser l'hétérogénéité des réponses de l'hôte.
L'objectif principal est de développer et analyser trois modèles mésoscopiques spécifiques aux pathogènes, permettant d'identifier à la fois des mécanismes communs et des spécificités liées à chaque bactérie.
La méthodologie repose sur des équations aux dérivées partielles (EDP) structurées intégrant simultanément des variables spatiales (échelle tissulaire) et des variables internes (échelle cellulaire).
À l'échelle tissulaire, les modèles décrivent l'hétérogénéité des tissus, les gradients de pathogènes et de cellules immunitaires, ainsi que des phénomènes tels que la chimiotaxie et la communication intercellulaire.
À l'échelle cellulaire, des variables internes représentent la polarisation des macrophages (continuum M1–M2), leurs états d'activation, ainsi que les dynamiques bactériennes (réplication ou dormance).
Les modèles seront calibrés à partir de données transcriptomiques et d'imagerie issues de collaborations expérimentales. Les données transcriptomiques permettront d'identifier les gènes et réseaux de régulation
impliqués dans la réponse immunitaire et la persistance bactérienne, tandis que les données de microscopie fourniront des informations quantitatives sur la dynamique des populations bactériennes et des macrophages in vivo.
Des approches d'apprentissage automatique seront utilisées pour l'estimation des paramètres et la confrontation des modèles aux données.
Un défi central réside dans la forte dimensionnalité des modèles obtenus. Pour y répondre, des méthodes numériques avancées seront développées, combinant différences finies, approches pseudo-spectrales et méthodes
probabilistes basées sur des systèmes de particules sans maillage. Des techniques d'analyse de sensibilité et de réduction de modèles permettront d'identifier les paramètres clés et les mécanismes essentiels.
Les résultats attendus incluent le développement d'un cadre de modélisation unifié intégrant la polarisation des macrophages et l'hétérogénéité bactérienne, ainsi que la capacité à tester in silico des scénarios liés
à la persistance, à la modulation de la réponse immunitaire et aux rechutes. Ce travail contribuera à une meilleure compréhension des infections persistantes et ouvrira la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
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This PhD project aims to develop a mesoscale mathematical modelling framework to investigate the mechanisms driving bacterial persistence.
Chronic infections caused by pathogens such as Salmonella, Pseudomonas, and Achromobacter result from complex interactions between bacterial populations, immune cells, and the tissue environment.
A major challenge is to unravel these multi-scale dynamics and integrate heterogeneous experimental data to identify the key determinants of persistence.
The project is part of the interdisciplinary Nexus network, combining experimental approaches and mathematical modelling to analyze host response heterogeneity.
Its primary goal is to develop and analyze three pathogen-specific mesoscale models, enabling the identification of both shared and pathogen-specific mechanisms underlying persistence.
The methodology relies on structured partial differential equations (PDEs) that integrate spatial variables (tissue level) and internal variables (cellular level).
At the tissue scale, models capture tissue heterogeneity, pathogen and immune cell gradients, chemotaxis, aggregation, and cell–cell communication.
At the cellular scale, internal variables describe macrophage polarization (M1–M2 continuum), activation states, and bacterial dynamics, including replication or dormancy.
Models will be calibrated using transcriptomic and imaging data from collaborative experimental studies. Transcriptomic data will identify genes and regulatory networks involved in the
host response and bacterial persistence, while microscopy data will provide quantitative information on bacterial and macrophage populations in vivo.
Machine learning approaches will be used to estimate model parameters and compare predictions with experimental observations.
A central challenge is the high dimensionality of the resulting models. Advanced numerical methods will be developed, combining finite-difference schemes,
pseudospectral (collocation) approaches, and meshfree particle-based probabilistic methods. Sensitivity analyses and model reduction techniques will help identify essential parameters and mechanisms.
Expected outcomes include the development of a unified modelling framework accounting for macrophage polarization and bacterial phenotypic heterogeneity,
as well as the ability to test in silico scenarios related to persistence, immune modulation, and relapse. This work will advance our understanding of persistent infections and may inform new therapeutic strategies.
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Début de la thèse : 01/10/
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Financement d'un établissement public Français
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