Topic description
L'identification des voies de signalisation impliquées dans la leucémogénèse des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) est un enjeu majeur pronostique, thérapeutique et dans la compréhension des phénomènes de rechute et/ou chimiorésistance. Les canaux calciques ont depuis longtemps été associés à la prolifération, la survie et la dissémination de tumeurs solides. Parmi eux, Piezo1 se caractérise par son rôle de mécanotransduction, c'est à dire sa capacité à transformer une force mécanique en signal biologique via l'entrée de Ca2+ qui active des voies de signalisation impliquées dans de multiples processus physiologiques. Des travaux récents ont rapporté́ l'implication pronostique de Piezo1 dans les cancers et son rôle dans les phénomènes métastatiques ou de chimiorésistance. Pour la première fois, nous avons montré que Piezo1 était globalement surexprimé dans les cellules de la LAM 1. Nous avons également démontré que Piezo1 était exprimé et fonctionnel dans les lignées leucémiques de cellules myéloïdes THP1 et d'érythroleucémie UT7-EPO et qu'il était impliqué dans la prolifération et la survie cellulaire. Notre projet translationnel a pour objectif de mieux caractériser le lien entre Piezo1 et les caractéristiques des LAM chez les patients pour la partie clinique et le phénotype observé in vitro pour la partie recherche fondamentale. Nous souhaitons d'abord au niveau clinique, au diagnostic et à la rechute de LAM, corréler l'expression de Piezo1 aux données génétiques/moléculaires et à la réponse aux traitements de patients atteints de LAM. Ensuite nous voulons analyser la signalisation calcique déclenchée en aval de Piezo1 cellules de LAM (en collaboration avec le laboratoire LPCM de Mathieu Gautier) et sur lignées leucémiques. Enfin, sur ces mêmes lignées leucémiques, nous chercherons à évaluer l'impact de Piezo1 sur la quiescence et l'apoptose des blastes, deux pistes nous semblent importantes à explorer (au regard des données de la littérature disponibles, détaillés après) : la voie ERK/Ras/MAPK et les calpaïnes.
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Identifying the signaling pathways involved in leukemogenesis in acute myeloid leukemia (AML) is a major challenge for prognosis, therapy and understanding relapse and/or chemoresistance. Calcium channels have long been associated with the proliferation, survival and dissemination of solid tumors. Among them, Piezo1 is characterized by its mechanotransduction role, i.e. its ability to transform a mechanical force into a biological signal via Ca2+ entry that activates signaling pathways involved in multiple physiological processes. Recent work has reported́ the prognostic involvement of Piezo1 in cancers and its role in metastatic phenomena or chemoresistance. For the first time, we showed that Piezo1 was globally overexpressed in AML 1 cells. We also demonstrated that Piezo1 was expressed and functional in the leukemic myeloid cell lines THP1 and erythroleukemia UT7-EPO, and that it was involved in cell proliferation and survival. The aim of our translational project is to better characterize the link between Piezo1 and the characteristics of AML in patients for the clinical part and the phenotype observed in vitro for the basic research part. At the clinical level, we aim to correlate Piezo1 expression with genetic/molecular data and treatment response in AML patients, at diagnosis and relapse. Secondly, we aim to analyze calcium signaling downstream of Piezo1 in AML cells (in collaboration with Mathieu Gautier's LPCM laboratory) and in leukemic cell lines. Finally, on these same leukemic lines, we will seek to assess the impact of Piezo1 on blast quiescence and apoptosis, two avenues we feel are important to explore (in view of the available literature data, detailed below): the ERK/Ras/MAPK pathway and calpains.
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Début de la thèse : 01/10/
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Financement d'un établissement public Français
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