Interaction entre métabolisme et proliferation cellulaire dans un animal intact // metabolism and cell cycle progression relationship in intact animal.

Topic description

La robustesse de la mitose est essentielle pour garantir la correcte et équitable répartition du contenu génétique entre les deux cellules filles. Plusieurs points de contrôle interviennent au cours du cycle cellulaire afin de préserver l'intégrité du génome. Le cycle cellulaire, et en particulier la phase mitotique sont très couteux en énergie. Au cours du développement embryonnaire, il a été démontré que la dissipation thermique due aux réactions biochimiques est maximale au moment de l'entrée en mitose. Ce pic de dépense énergétique est principalement dû à la phosphorylation et à la déphosphorylation des substrats mitotique par les oscillateurs du cycle cellulaire [1]. Les oscillateurs du cycle cellulaire comprennent des boucles de rétroaction positive et négative composées de kinases et de phosphatases dont les activités assurent la succession synchronisée des événements mitotiques [2–5]. La forte dépense énergétique de ces mécanismes reflète l'importance de ces cascades biochimiques pour garantir la fidélité et la robustesse de la division cellulaire. Ainsi, les oscillateurs du cycle cellulaire et le métabolisme doivent être efficaces et coordonnés pour garantir le succès de la division cellulaire. Nous savonst que les cellules cancéreuses présentent des altérations du métabolisme et de l'expression ou du fonctionnement des oscillateurs du cycle cellulaire [6–8]. Cependant, le lien entre les oscillateurs du cycle cellulaire, le métabolisme et la progression mitotique reste mal compris, en particulier dans le contexte d'un tissu intact. En effet, in vivo, le métabolisme cellulaire et le contrôle du cycle cellulaire dépendent également de signaux externes, de l'environnement tissulaire et de l'activité des tissus environnants. Nous avons donc pour objectif d'utiliser le nématode C. elegans pour étudier ces interactions. Les nématodes constituent un organisme modèle bien établi, sur lequel il est possible de réaliser une imagerie in vivo sur des animaux intacts tout au long de leur développement. C. elegans se prête facilement aux perturbations métaboliques et la restriction alimentaire. Les outils génétiques permettent une manipulation de l'expression génique et un criblage à haut débit. Nous souhaitons combiner l'imagerie in vivo de la division cellulaire (cellules souches, cellules somatiques épithéliales, musculaires et cellules embryonnaires) dans différents tissus de l'animal avec des restrictions alimentaires associées à des déplétions de protéines afin de caractériser l'interaction entre la progression du cycle cellulaire, les oscillateurs du cycle cellulaire et le métabolisme.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

The robustness of mitosis is fundamental to ensure that the genetic content is properly and equally distributed between two daughter cells. Several checkpoints operate during cell cycle to preserve genome integrity. Cell cycle and especially the mitotic phase are highly demanding in terms of energy. During embryonic development, is has been shown that the heat dissipation due biochemical reaction is maximal at mitotic entry. This peak of energy expenditure is mostly due to the phosphorylation and dephosphorylation of substrate during mitotic progression by the cell cycle oscillators [1]. Cell cycle oscillators comprises positive and negative feedback loops composed by kinases and phosphatases whose activities ensure the timely succession of mitotic events [2–5]. The high energy expenditure of these machineries is likely reflecting the relevance of these biochemical cascades to ensure fidelity and robustness of cell division. Thus, both cell cycle oscillators and metabolism must be efficient and coordinated to guarantee the success of cell division. Cancer cells are known to have altered metabolism and cell cycle oscillators expression or function [6–8]. However, the link between cell cycle oscillators, metabolism and mitotic progression is still poorly understood especially in the context of an intact tissue. Indeed, in vivo, cell metabolism and cell cycle control also rely on external cues, tissue environment and the activity of surrounding tissues. We therefore aim to use the nematode C. elegans to study these interplays. Nematodes are well established model organism in which live imaging can be performed on intact animal throughout their development. C. elegans are easily amenable to metabolic perturbations, dietary restriction and genetic tools allow powerful manipulation of gene expression and high content screening. We aim to combined live imaging of cell division in distinct tissues of the animal with dietary restrictions coupled with protein depletion to characterize the interplay between cell cycle progression, cell cycle oscillators and metabolism
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral