Étude d'un nouveau dialogue entre les voies p53 et hippo dans les cancers // investigating a new crosstalk between the p53 & hippo pathways in cancers

Topic description

La voie de signalisation Hippo et la voie de signalisation p53 sont deux voies majeures suppresseurs de tumeurs qui jouent des rôles essentiels dans le contrôle de la prolifération cellulaire, l'homéostasie tissulaire et les réponses au stress. Leur dérégulation est fréquemment observée lors du développement des cancers et de la progression métastatique. La voie Hippo régule les co-activateurs transcriptionnels terminaux YAP et TAZ, qui s'associent aux facteurs de transcription TEAD pour activer des programmes d'expression génique impliqués dans la croissance tissulaire, la survie cellulaire, etc. En parallèle, p53 agit comme un facteur de transcription central sensible au stress, qui préserve l'intégrité génomique en induisant l'arrêt du cycle cellulaire, la sénescence ou l'apoptose, par exemple en réponse à des dommages à l'ADN.
Bien que traditionnellement étudiées comme des cascades de signalisation indépendantes, des données croissantes indiquent que les voies Hippo et p53 pourraient être interconnectées. Des interactions précédemment décrites incluent la modulation de l'apoptose dépendante de p73 par YAP et la régulation de la stabilité de p53 par des kinases en amont de la voie Hippo. Cependant, l'étendue complète et la pertinence physiologique de ce dialogue restent encore mal comprises.
Nos travaux récents (publiés en ) ont révélé que les réponses transcriptionnelles précoces aux dommages à l'ADN induits par l'oxaliplatine impliquent non seulement des gènes cibles canoniques de p53, mais également des éléments régulateurs enrichis en motifs de liaison pour TEAD. Ces résultats suggèrent que les facteurs de transcription TEAD pourraient coopérer avec p53 pour réguler un programme spécifique d'expression génique lors du stress génotoxique.
L'objectif principal de ce projet de thèse est de caractériser la signification fonctionnelle et biologique de la coopération entre TEAD et p53. Nous chercherons à déterminer si p53 et TEAD co-régulent des sous-ensembles spécifiques de gènes, en particulier dans des conditions de stress (comme les dommages à l'ADN), et à définir comment ils influencent mutuellement leurs activités transcriptionnelles. En combinant des analyses à l'échelle du génome et des études fonctionnelles dans des modèles cellulaires de cancer, nous examinerons comment la modulation d'une voie impacte l'activité de l'autre et évaluerons les conséquences sur les décisions de destinée cellulaire telles que l'arrêt de croissance, la sénescence ou l'apoptose. Nous étudierons également l'interactome de p53 et de TEAD (par spectrométrie de masse ou BioID) afin d'identifier d'éventuels facteurs communs pouvant relier leurs complexes transcriptionnels respectifs.
Dans l'ensemble, ce projet vise à définir un nouveau nœud de régulation à l'intersection de deux voies majeures de suppression tumorale. En caractérisant comment p53 et TEAD coopèrent ou s'antagonisent dans les cellules cancéreuses, ce travail pourrait contribuer à une meilleure compréhension mécanistique de la suppression tumorale et ouvrir de nouvelles perspectives pour des thérapies anticancéreuses ciblées.
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The Hippo signaling pathway and the p53 signaling pathway are two major tumor-suppressive pathways that play essential roles in the control of cell proliferation, tissue homeostasis, and stress responses. Their dysregulation is frequently observed in cancer development and metastatic progression. The Hippo pathway regulates the terminal transcriptional co-activators YAP and TAZ, which associate with TEAD transcription factors to drive gene expression programs involved in tissue growth, cell survival etc. In parallel, p53 acts as a central stress-responsive transcription factor that preserves genomic integrity by inducing cell cycle arrest, senescence, or apoptosis for example upon DNA damage.
Although traditionally studied as independent signaling cascades, increasing evidence indicates that the Hippo and p53 pathways might be interconnected. Previously described interactions include YAP-mediated modulation of p73-dependent apoptosis and regulation of p53 stability through upstream Hippo kinases. However, the full extent and physiological relevance of their crosstalk remain incompletely understood.
Our recent work (published in ) revealed that early transcriptional responses to oxaliplatin-induced DNA damage involve not only canonical p53 target genes but also regulatory elements enriched for TEAD-binding motifs. These findings suggest that TEAD transcription factors may cooperate with p53 to regulate a specific gene expression program during genotoxic stress.
The main objective of our thesis project is to characterize the functional and biological significance of the cooperation between TEAD and p53. We aim to determine whether p53 and TEAD co-regulate specific subsets of genes, particularly under stress conditions (DNA damage for instance) and to define how they influence each-other's transcriptional outputs. By integrating genome-wide analyses with functional studies in cancer cell models, we will investigate how modulation of one pathway impacts the activity of the other and assess consequences for cell fate decisions such as growth arrest, senescence or apoptosis. We will also study the p53 and TEAD interactome (by Mass spec or BioID) to determine whether any common factor could bridge their respective transcription complexes.
Overall, this project seeks to define a new regulatory node at the intersection of two central anticancer signaling pathways. By characterizing how p53 and TEAD cooperate or antagonize each other in cancer cells, this work may contribute to a deeper mechanistic understanding of tumor suppression and open new perspectives for targeted cancer therapy.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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Concours pour un contrat doctoral