Topic description
La radiothérapie constitue l'une des principales options thérapeutiques dans le traitement des cancers, et environ 50 % des patients recevront une irradiation au cours de leur prise en charge. Cependant, l'une des principales limites de cette modalité réside dans la toxicité induite par l'irradiation des tissus sains environnants qui, une fois endommagés, peuvent entraîner des complications sévères (e.g. fibrose pulmonaire). Plusieurs stratégies thérapeutiques, comme la radiothérapie FLASH, ont été développées afin de réduire les toxicités radio-induites au niveau des tissus sains. Dans différents organes, notamment le poumon, l'irradiation FLASH a démontré sa capacité à préserver le compartiment des cellules souches/progénitrices, limitant ainsi le développement d'une inflammation chronique et de la sénescence. Au cours de la dernière décennie, la radiothérapie FLASH a suscité un intérêt croissant au sein de la communauté scientifique. Alors que plusieurs centres initient actuellement des essais cliniques afin d'évaluer la faisabilité et le potentiel thérapeutique de cette nouvelle modalité d'irradiation, les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à ses effets bénéfiques demeurent encore mal compris.
Afin de décrypter les mécanismes de l'effet FLASH dans le poumon, nous émettons l'hypothèse, sur la base de la littérature ainsi que des données préliminaires obtenues dans l'équipe, que comparativement à la radiothérapie conventionnelle (CONV), l'irradiation FLASH module différemment l'oxydation lipidique, entraînant des modifications du métabolisme des lipides ainsi que de la mort cellulaire par ferroptose.
Pour tester cette hypothèse, le/la doctorant(e) utilisera des modèles murins porteurs de tumeurs pulmonaires ainsi que des tissus tumoraux et péri-tumoraux fraîchement obtenus lors d'interventions chirurgicales. En étroite collaboration avec le laboratoire du Pr Setou à l'Université de Hamamatsu, les analyses comprendront des approches de lipidomique ainsi que de transcriptomique et protéomique spatiales. L'intégration des données permettra d'identifier les lipides clés et les voies métaboliques spécifiquement induits par la radiothérapie FLASH comparativement à la radiothérapie conventionnelle, dans les tissus pulmonaires tumoraux et péri-tumoraux.
Nous anticipons que ces travaux permettront de mieux comprendre le rôle du métabolisme lipidique dans la réponse aux rayonnements, en particulier dans le contexte de la radiothérapie FLASH. Au-delà de l'apport fondamental concernant les effets du FLASH, les résultats du projet ouvriront la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à moduler l'activité du métabolisme lipidique afin d'augmenter la fenêtre thérapeutique.
Ce projet offrira au/à la doctorant(e) l'opportunité d'acquérir des compétences de pointe en biologie moléculaire, notamment en séquençage d'ARN en cellule unique (single-cell RNA-seq), en transcriptomique spatiale, en lipidomique ainsi qu'en analyses bioinformatiques. Les analyses lipidomiques seront réalisées à l'Université de Hamamatsu, et le/la doctorant(e) effectuera des séjours au Japon afin de participer activement à l'acquisition et à l'analyse des données durant la thèse. Il/elle bénéficiera également de collaborations étroites avec des radio-oncologues de l'Hôpital Curie.
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Radiotherapy is one of the main therapeutic options to cure cancer and around 50% of patients will receive radiation during their treatment plan. However, one of the main limitation resides in the toxicity induced by irradiation to the surrounding healthy tissue that, once damaged, may lead to severe complications (e.g. pulmonary fibrosis, gastro-intestinal syndrome)1. Several therapeutic strategies like FLASH radiotherapy2 have been developed to decrease radiation toxicities on healthy tissue. In the different organs including the lung, FLASH irradiation has been shown to preserve the stem/progenitors compartment, limiting the development of chronic inflammation and senescence3. During the last decade, FLASH radiotherapy triggered an increased interest in the community. While several centres are initiating clinical trials to evaluate the feasibility and therapeutic potential of this novel radiation modality, the molecular and cellular mechanism underlying the beneficial effects of FLASH remains poorly understood.
To decipher FLASH mechanism in the lung, we hypothesize, based on the literature4 as well as preliminary data from the lab, that, compared to conventional radiotherapy (CONV), FLASH irradiation impacts differentially lipids oxidation, modifying lipid metabolism as well as ferroptosis-induced cell death. To test this hypothesis, the PhD student will use lung tumour bearing mouse as well as tumoral and peri-tumoral tissues freshly obtained from surgery. In close collaboration with the Setou lab in Hamamatsu university, analysis will include lipidomic as well as spatial transcriptomic and proteomic. Data integration will allow to pinpoint key lipids and metabolic pathways induced by FLASH vs. CONV radiotherapy in tumoral and peri-tumoral lung tissues. We expect to uncover critical insights into the roles of lipid metabolism in response to radiation, particularly FLASH. In addition to providing critical information regarding the FLASH effects, results from the project will open the door to therapeutic intervention targeting specific lipids and their metabolism to reduce radiation toxicities and widen the therapeutic window.
The project will allow the PhD candidate to acquire state-of-the-art molecular techniques such as single cell RNAseq, image-based spatial transcriptomic and lipidomic analysis as well as computational analysis. Lipidomic analyses will be performed in Hamamatsu university, and the student is expected to travel to Japan for secondments to participate actively in data acquisition and analysis during his/her PhD. He/she will benefit from close collaborations with radiation-oncologists from Curie Hospital.
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Début de la thèse : 01/10/
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