Topic description
Les signaux mécaniques générés par le flux sanguin ou la rigidité de la matrice extracellulaire sont des régulateurs centraux du destin des cellules endothéliales et de l'organisation de l'endothélium, mais leur rôle dans la sénescence vasculaire reste mal compris. L'hétérogénéité mécanique locale provoquée par le vieillissement de certaines cellules de l'endothélium pour former un tissu mosaique perturbe l'intégrité des vaisseaux et entraîne une angiogenèse anormale. Nos études récentes nous ont conduit à formuler l'hypothèse que ces mécanismes sont à la base des angiomes caverneux cérébraux CCM (Cerebral Cavernous Malformations). Cependant, les modèles actuels ne parviennent pas à mimer ces forces localisées ni leurs conséquences moléculaires. Pour combler cette lacune, nous proposons une plateforme intégrant des systèmes de microvaisseaux 3D mosaiques. Cette approche permettra d'étudier avec précision la signalisation mécano-épigénétique et son impact sur la plasticité endothéliale, en établissant un lien entre la mécanique tissulaire, le remodelage de la chromatine et le vieillissement vasculaire.
Hypothèse et objectifs : Nous émettons l'hypothèse que des signaux mécaniques localisés régissent le comportement collectif des cellules endothéliales par le biais d'un remodelage du paysage moléculaire dans le cadre d'une sénescence normale et pathologique CCM. Nous allons : concevoir une plateforme de microvaisseaux 3D pour modéliser l'hétérogénéité mécanique induite par la sénescence, identifier des voies de mécanotransduction qui régulent l'identité endothéliale, et valider les régulateurs candidats par le biais de perturbations fonctionnelles afin d'établir la causalité.
Approche : Nous fabriquerons des systèmes de microvaisseaux dans du collagène, permettant l'angiogenèse par bourgeonnement et le suivi du remodelage de la matrice extracellulaire (MEC). La caractérisation basée sur la microscopie et l'analyse d'image permettront de comparer les conditions physiologiques et pathologiques (cultures mosaïques et pures de cellules endothéliales de type sauvage, sénescentes réplicatives et mutantes CCM2). La multi-omique (scRNA-seq, ATAC-seq, CUT&Tag) cartographiera les réponses au niveau transcriptionnel et chromatinien. La validation fonctionnelle fera appel à des perturbations pharmacologiques et génétiques ciblant les voies de mécanotransduction et de remodelage de la MEC.
Innovation : Le projet combine de manière unique le suivi en temps réel de la dynamique du tissu endothélial et de la MEC avec des approches multi-omiques en cellule unique pour disséquer la reprogrammation endothéliale induite par les forces. Cette approche est largement applicable au vieillissement vasculaire, à la médecine régénérative et à la conception de biomatériaux, tout en fournissant des informations exploitables sur la pathologie de la CCM. Nous aspirons à générer une carte de signalisation mécano-moléculaire et à identifier des cibles candidates pour restaurer l'homéostasie endothéliale.
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Mechanical signals generated by blood flow or extracellular matrix stiffness are key regulators of endothelial cell fate and endothelial organization, but their role in vascular senescence remains poorly understood. Local mechanical heterogeneity caused by the aging of certain endothelial cells to form a mosaic tissue disrupts vessel integrity and leads to abnormal angiogenesis. Our recent studies have led us to hypothesize that these mechanisms underlie cerebral cavernous malformations (CCMs). However, current models fail to mimic these localized forces and their molecular consequences. To fill this gap, we propose a platform integrating 3D mosaic microvessel systems. This approach will enable us to study mechanico-epigenetic signaling and its impact on endothelial plasticity in detail, establishing a link between tissue mechanics, chromatin remodeling, and vascular aging.
Hypothesis and objectives: We hypothesize that localized mechanical signals govern the collective behavior of endothelial cells through a remodeling of the molecular landscape in the context of normal and pathological senescence CCM. We will: design a 3D microvessel platform to model senescence-induced mechanical heterogeneity, identify mechanotransduction pathways that regulate endothelial identity, and validate candidate regulators through functional perturbations to establish causality.
Approach: We will fabricate microvessel systems in collagen, enabling sprouting angiogenesis and monitoring of extracellular matrix (ECM) remodeling. Characterization based on microscopy and image analysis will allow comparison of physiological and pathological conditions (mosaic and pure cultures of wild-type, replicative senescent, and CCM2 mutant endothelial cells). Multi-omics (scRNA-seq, ATAC-seq, CUT&Tag) will map responses at the transcriptional and chromatin levels. Functional validation will involve pharmacological and genetic perturbations targeting ECM mechanotransduction and remodeling pathways.
Innovation: The project uniquely combines real-time monitoring of endothelial tissue and ECM dynamics with single-cell multi-omics approaches to dissect force-induced endothelial reprogramming. This approach is broadly applicable to vascular aging, regenerative medicine, and biomaterial design, while providing actionable insights into CCM pathology. We aim to generate a mechanomolecular signaling map and identify candidate targets for restoring endothelial homeostasis.
We will design a 3D microvessel platform to model the mechanical heterogeneity induced by senescence. Using this platform, we will identify mechanotransduction pathways that regulate endothelial identity and angiogenesis, which we will seek to validate using functional perturbation approaches.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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