Topic description
La cachexie cancéreuse (CC), prévalente dans les cancers avancés, se caractérise par une perte involontaire de poids et de masse musculaire, avec des complications sévères et une toxicité accrue des chimiothérapies. Elle contribue à un tiers des décès cancéreux. Ce syndrome résulte d'une communication tumorale vers les tissus via les vésicules extracellulaires (VE), notamment les exosomes (30– nm) qui transportent des protéines bioactives reflétant l'état cellulaire original. Les VE d'origine tumorale sont impliquées dans l'initiation et la progression de la CC, via l'activation de voies de signalisation inflammatoires et des effets directs sur le tissu musculaire squelettique. Caractériser le contenu de VE issues de cellules cancéreuses cachectiques permettrait de cibler des biomarqueurs impliqués dans la cachexie associée au cancer. La protéine de choc thermique Hsp70 présente à la surface de VE libérées par les cellules tumorales, contribue à la perte de masse musculaire chez des souris cachectiques porteuses de tumeurs.
Notre premier objectif vise à concevoir et caractériser une sonde chimique innovante pour marquer et suivre en temps réel l'activité de Hsp70, ce qui fournira des informations précieuses sur sa dynamique spatio-temporelle et son rôle fonctionnel dans la cachexie. En ciblant la forme fonctionnelle active de Hsp70 exosomal, cette sonde offrira un avantage analytique distinct, susceptible de favoriser un diagnostic plus précoce, ainsi qu'un suivi dynamique et personnalisé de la cachexie chez les patients. Notre deuxième objectif est d'identifier de nouveaux facteurs exosomaux pro-cachectiques afin d'envisager leur ciblage à plus long terme. Nous proposons une approche multidisciplinaire à l'interface de la chimie et de la biologie visant au développement de sondes chimiques sélectives. Le profilage des protéines basé sur l'activité (ABPP) est une technologie chémoprotéomique extrêmement flexible et puissante qui utilise des sondes chimiques (ABP/Activity Based Probes ou AfBP/Affinity Based Probes) destinées à réagir avec des protéines cibles de manière sélective et covalente. Plus précisément, nous concevrons et validerons une stratégie de sonde d'affinité (AfBP) afin de cibler et de marquer une protéine pro-cachectique d'origine tumorale telle que Hsp70, associée aux exosomes, identifiée à la surface des VE et dont la contribution cachectique a été démontrée. L'approche AfBP permettra ainsi le marquage sélectif de ces protéines dans leur environnement biologique natif grâce à des sondes conçues sur mesure. Cette méthodologie de pointe repose sur : (i) la conception sélective de sondes fondée sur une compréhension approfondie de la structure et de la fonction de la protéine cible ; (ii) le transfert efficace d'un marqueur détectable de la sonde vers la protéine ; et (iii) le développement de protocoles de détection permettant une quantification précise et une imagerie des entités marquées dans divers contextes biologiques. Nous validerons dans un premier temps le rôle pro-cachectique de Hsp70 exosomal dans nos modèles cellulaires, grâce à un modèle d'atrophie musculaire in vitro. A l'IBMM, nous mettrons au point la méthode de ciblage spécifique qui permettra de détecter et quantifier l'activité pro-cachectique de Hsp70 exosomal. En parallèle, des approches globales (protéomique, transcriptomique, métabolomique) seront menées sur des VE issues de cellules cancéreuses cachectiques et non-cachectiques afin d'identifier de nouveaux facteurs.
Ce projet permettra de : 1) développer des biomarqueurs sensibles pour détecter précocement la cachexie et mieux stratifier les patients ; 2) élucider les mécanismes de communication entre tumeur et muscle squelettique, pour mieux appréhender les causes de la cachexie cancéreuse. Nous proposons une thèse interdisciplinaire, à l'interface biologie du cancer et chimie, ouvrant de nouvelles voies diagnostiques contre la cachexie associée au cancer.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Cancer-associated cachexia (CC), prevalent in advanced cancers, is characterized by involuntary loss of weight and muscle mass, with severe complications and increased toxicity of chemotherapy. It contributes to one third of cancer deaths. This syndrome results from tumor communication to tissues via extracellular vesicles (EVs), including exosomes (30- nm) that carry bioactive proteins reflecting the original cellular state. EVs of tumour origin are involved in the initiation and progression of CC, via the activation of inflammatory signalling pathways and direct effects on skeletal muscle tissue. Characterizing the content of EVs from cachectic cancer cells would target biomarkers involved in cancer-associated cachexia. Thermal shock protein Hsp70, present on the surface of EVs released by tumor cells, contributes to the loss of muscle mass in tumor-carrying cachectic mice.
Our first goal is to design and characterize an innovative chemical probe to mark and track Hsp70 activity in real time, which will provide valuable insights into its spatio-temporal dynamics and functional role in cachexia. By targeting the active functional form of exosomal Hsp70, this probe will offer a distinct analytical advantage, which may promote earlier diagnosis, as well as dynamic and personalized monitoring of cachexia in patients. Our second objective is to identify new pro-cachectic exosomal factors in order to consider their longer-term targeting. We propose a multidisciplinary approach at the interface of chemistry and biology aimed at the development of selective chemical probes. Activity-based protein profiling (ABPP) is an extremely flexible and powerful chemoproteomics technology that uses chemical probes (ABP/Activity Based Probes or AfBP/Affinity Based Probes) to react with target proteins selectively and covalently. Specifically, we will design and validate an affinity probe strategy (AfBP) to target and mark a pro-cachectic protein of tumor origin such as Hsp70, associated with exosomes, identified on the surface of EVs and whose cachectic contribution has been demonstrated. The AfBP approach will thus enable the selective marking of these proteins in their native biological environment through custom-designed probes. This state-of-the-art methodology is based on: (i) the selective design of probes based on a thorough understanding of the structure and function of the target protein; (ii) the efficient transfer of a detectable marker from the probe to the protein; and (iii) the development of detection protocols allowing precise quantification and imaging of marked entities in various biological contexts. We will first validate the pro-cachectic role of exosomal Hsp70 in our cell models, using an in vitro muscle atrophy model. At IBMM, we will develop the specific targeting method that will detect and quantify the pro-cachectic activity of exosomal Hsp70. At the same time, comprehensive approaches (proteomics, transcriptomics, metabolomics) will be carried out on EVs from cachectic and non-cachectic cancer cells in order to identify new factors.
This project will thus (i) develop sensitive biomarkers for early detection of cachexia and better stratification of patients, and (ii) decipher the mechanisms of communication between tumor and skeletal muscle to better understand the causes of cancer-associated cachexia. We propose a multi-disciplinary thesis project between cancer biology and chemistry which could bring new diagnostic options to fight cancer-associated cachexia.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
Funding further details
Concours pour un contrat doctoral
En cliquant sur "JE DÉPOSE MON CV", vous acceptez nos CGU et déclarez avoir pris connaissance de la politique de protection des données du site jobijoba.com.