Structure d'hétéromères de gpcrs et leur modulation par les lipides // structures of gpcr heteromers and their modulation by lipids

Topic description

Les GPCRs, famille de plus de récepteurs chez l'humain, sont cruciaux pour la transmission synaptique et la régulation de multiples fonctions cérébrales comme la plasticité, la mémoire ou l'humeur. Leur dysfonctionnement est lié à des troubles neuropsychiatriques, notamment la schizophrénie, où les voies glutamatergique et sérotoninergique sont perturbées. Le complexe formé d'un récepteur au glutamate mGlu2 et un récepteur de la sérotonine 5HT2A est impliqué dans les troubles psychotiques des patients schizophrènes, en faisant une cible prometteuse pour de nouveaux traitements. Parallèlement, des anomalies lipidiques membranaires ont été observées chez les patients schizophrènes, suggérant un lien entre ces anomalies et la pathologie. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels les lipides modulent la formation, la stabilité et l'activité des hétéromères de GPCRs restent mal compris. Le projet de thèse s'inscrit à l'interface des neurosciences et de la biologie structurale, avec pour objectif de décrypter les mécanismes moléculaires par lesquels les lipides membranaires régulent la structure et la fonction des hétéromères de récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), en se focalisant sur le complexe mGlu2-5HT2A, une cible thérapeutique majeure pour la schizophrénie.
Ce projet combinera biologie structurale, biochimie et pharmacologie pour : produire et purifier l'hétéromère mGlu2-5HT2A dans des environnements lipidiques natifs (cellules HEK/insectes, nanodisques) ; résoudre sa structure 3D par cryoEM pour visualiser les sites d'interactions et modulations fonctionnelles au sein du complexe ; étudier l'impact des lipides sur la signalisation des hétéromères via des tests HTRF/FRET.
Ce travail s'appuiera sur des plateformes de pointe (cryoEM, HTRF) et des collaborations internationales (Barcelone, Montpellier). Les résultats pourraient mener à des avancées majeures dans la compréhension de la schizophrénie et au développement de traitements ciblant les interactions lipides-GPCRs.
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GPCRs, a family of over receptors in humans, are critical for synaptic transmission and the regulation of multiple brain functions, including plasticity, memory, and mood. Their dysfunction is linked to neuropsychiatric disorders, particularly schizophrenia, where glutamatergic and serotonergic pathways are disrupted. The complex formed by the metabotropic glutamate receptor mGlu2 and the serotonin receptor 5HT2A is implicated in psychotic events in schizophrenic patients, making it a promising target for novel treatments. Additionally, membrane lipid abnormalities have been observed in schizophrenic patients, suggesting a connection between these anomalies and the pathology. However, the molecular mechanisms by which lipids modulate the formation, stability, and activity of GPCR heteromers remain poorly understood.
This PhD project lies at the interface of neuroscience and structural biology, aiming to unravel the molecular mechanisms by which membrane lipids regulate the structure and function of GPCR heteromers, with a focus on the mGlu2-5HT2A complex, a major therapeutic target for schizophrenia.
The project will combine structural biology, biochemistry, and pharmacology to 1/ produce and purify the mGlu2-5HT2A heteromer in native lipid environments (HEK/insect cells, nanodiscs); 2/ Resolve its 3D structure using cryo-EM to visualize interaction sites and functional modulations within the complex and 3/ investigate the impact of lipids on heteromer signaling through HTRF/FRET assays.
This work will leverage cutting-edge platforms (cryo-EM, HTRF) and international collaborations (Barcelona, Montpellier). The results could lead to major advances in understanding schizophrenia and the development of treatments targeting lipid-GPCR interactions.
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Début de la thèse : 01/10/
WEB :

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Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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