Topic description
Au cours de la réplication de l'ADN, le génome est susceptible d'être altéré. L'initiation de la synthèse de l'ADN à partir des origines de réplication est donc fortement régulée, et des défauts dans ces mécanismes contribuent à de nombreuses pathologies telles que le cancer. La coordination des processus de contrôle de la duplication du génome conduit à une organisation spatiale et temporelle de la réplication le long des chromosomes, appelée le programme de réplication (PR). Bien que les PRs soient conservés entre espèces proches, ils sont également très flexibles et répondent à des signaux environnementaux et développementaux. Nos recherches se focalisent donc sur la façon dont la réplication de l'ADN est organisée et l'importance de cet aspect de l'architecture du génome pour la cellule.
Nos travaux récents ont porté sur la relation entre la progression du cycle cellulaire et la modulation du PR. De manière surprenante, alors que le rôle de la kinase cycline-dépendante (CDK) dans l'initiation de la réplication est relativement bien décrit, la fonction de CDK dans l'établissement du PR reste à définir. Nous avons démontré que la modulation temporelle et quantitative de l'activité CDK pendant la phase G1 du cycle cellulaire est cruciale pour déterminer le PR. En parallèle, nos résultats ont également révélé des rôles importants du PR dans divers processus cellulaires, et notamment dans le maintien de l'intégrité du génome. Le projet de thèse proposé associe une approche pluridisciplinaire avec des modèles uniques que nous avons développés chez la levure de fission pour explorer les conséquences de la reprogrammation de la réplication de l'ADN. Nous utiliserons une variété de méthodologies de pointe, allant d'approches de génomique à des techniques d'étude de cellules uniques, pour évaluer l'interaction complexe entre l'organisation de la réplication, la structure de la chromatine, l'intégrité du génome et l'expression des gènes. Les conclusions de ce travail apporteront un éclairage nouveau sur la manière dont l'architecture de la duplication du génome peut contribuer à la physiologie cellulaire dans des contextes naturels et pathologiques.
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During DNA replication, the genome is susceptible to acquiring damage and errors. Initiation of DNA synthesis at replication origins is therefore highly regulated, and defects in this control contribute to tumorigenesis. These mechanisms give rise to a spatial and temporal pattern of DNA replication along the chromosomes, referred to as the replication program (RP). Interestingly, RPs are conserved between related species, suggesting evolutionary constraints for this feature of genome duplication. On the other hand, RPs are also highly flexible, responding to environmental cues and developmental signals. Research in the team has thus focused on understanding how DNA replication is organized and why this architecture may be important for the cell. Notably, our recent work investigated the relationship between cell cycle progression and the establishment of the RP. While cyclin-dependent kinase (CDK) activity has long been known to be required for replication initiation, whether CDK function contributes to defining the RP remained unknown. Remarkably, our studies demonstrated that the temporal and quantitative modulation of CDK activity during G1 phase is critical for determining specific genome-wide programs of DNA replication. In parallel, we and others have also shown that the RP plays important roles in cellular processes, including the maintenance of genome integrity. The proposed thesis project will combine a multidisciplinary approach with unique models that we have developed in fission yeast to investigate the consequences of reprogramming DNA replication. We will use a variety of methodologies, from genome-wide to single-cell, to evaluate the intricate interplay between the organization of DNA replication, chromatin structure, genome integrity, and gene expression. The findings from this work will provide novel insight into how the architecture of genome duplication may contribute to the cellular response to adverse conditions, in both natural and pathological contexts.
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Début de la thèse : 01/10/
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