Topic description
Le cerveau présente une demande énergétique élevée et des réserves limitées, rendant la régulation fine du débit sanguin cérébral (CBF) essentielle au maintien de l'activité neuronale et des fonctions cognitives. Cette régulation repose sur l'autorégulation cérébrovasculaire et le couplage neurovasculaire, deux mécanismes fortement dépendants de la capacité des cellules endothéliales à percevoir et traduire les forces hémodynamiques. Une altération de cette mécanosensibilité endothéliale contribue au développement de la maladie des petits vaisseaux cérébraux (cSVD), cause majeure de déclin cognitif et de démence vasculaire.
Des travaux récents du laboratoire ont identifié la protéine MCC (Mutated in Colorectal Cancer) comme un acteur central de la signalisation Wnt/Polarité Cellulaire Planaire (PCP) et de l'organisation centrosomale dans les cellules endothéliales. La perte de MCC modifie la réponse transcriptionnelle au flux, notamment via une activation exacerbée de KLF2/KLF4. De façon inattendue, des données préliminaires montrent que des souris adultes déficientes en MCC endothélial présentent une meilleure préservation du débit sanguin cérébral et des performances cognitives sous stress hémodynamique chronique, suggérant un rôle inédit de MCC dans l'adaptation cérébrovasculaire.
Ce projet de thèse vise à tester l'hypothèse selon laquelle MCC module la sensibilité endothéliale au flux afin de préserver l'autorégulation cérébrale et la résilience cognitive. Le travail combinera des approches in vivo chez la souris (génétique conditionnelle endothéliale, imagerie hémodynamique par échographie fonctionnelle, microscopie in vivo, tests cognitifs) et des approches mécanistiques in vitro dans des cellules endothéliales cérébrales soumises à des contraintes de cisaillement contrôlées. Les axes porteront sur (i) le lien entre régulation hémodynamique cérébrale et performances cognitives, (ii) le rôle des facteurs KLF2/KLF4 dans les adaptations observées, et (iii) l'implication des structures centrosomales, du cil primaire et des capteurs mécaniques du flux.
Ce projet apportera des connaissances fondamentales sur les mécanismes endothéliaux de l'adaptation cérébrovasculaire et pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques visant à renforcer la résilience vasculaire et cognitive dans la cSVD.
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The brain has exceptionally high metabolic demands and limited energy reserves, making tight regulation of cerebral blood flow (CBF) essential for neuronal activity and cognitive function. This regulation relies on cerebral autoregulation and neurovascular coupling, two processes that critically depend on the ability of endothelial cells to sense and transduce hemodynamic forces. Impaired endothelial mechanosensing contributes to cerebral small vessel disease (cSVD), a major cause of vascular cognitive impairment and dementia.
Recent work from our laboratory identified the protein MCC (Mutated in Colorectal Cancer) as a key regulator linking Wnt/Planar Cell Polarity signaling to centrosomal organization in endothelial cells. Loss of MCC alters endothelial flow-responsive transcription, notably through enhanced activation of KLF2/KLF4. Unexpectedly, preliminary data indicate that adult mice with endothelial-specific Mcc deletion show preserved cerebral blood flow and improved cognitive performance under chronic hemodynamic stress, suggesting a previously unrecognized role for MCC in cerebrovascular adaptation.
This PhD project aims to test the hypothesis that MCC fine-tunes endothelial flow sensing to maintain cerebral autoregulation and cognitive resilience. The project will combine in vivo approaches in mice (endothelial conditional genetics, functional ultrasound imaging, in vivo microscopy, and cognitive testing) with in vitro mechanistic studies in brain endothelial cells exposed to controlled shear stress. The work will focus on (i) the relationship between cerebrovascular regulation and cognition, (ii) the contribution of KLF2/KLF4-dependent transcriptional programs, and (iii) the role of centrosomal structures, primary cilia, and endothelial flow-sensing pathways.
By elucidating endothelial mechanisms governing cerebrovascular adaptation, this project will provide fundamental insights into cSVD pathophysiology and may identify new targets to enhance vascular and cognitive resilience.
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Début de la thèse : 01/10/
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