Contrôle extracellulaire de l'échappement à la sénescence au cours des premières étapes de l'initiation tumorale épithéliale // extracellular regulation of senescence escape during early epithelial tumor initiation

Topic description

La sénescence cellulaire constitue une barrière essentielle à la transformation tumorale en réponse à des stress oncogéniques ou thérapeutiques. Dans les tissus épithéliaux, elle empêche l'expansion de cellules potentiellement transformées via un arrêt prolifératif stable et l'activation d'un phénotype sécrétoire inflammatoire (SASP). Néanmoins, de nombreuses lésions précoces parviennent à contourner cette barrière, suggérant l'existence de mécanismes actifs d'échappement à la sénescence encore mal compris.
Si les régulations intracellulaires de la sénescence ont été largement étudiées, le rôle des signaux extracellulaires produits par les cellules épithéliales stressées demeure peu exploré. Des travaux récents du laboratoire ont démontré que la protéine AGR2, classiquement localisée dans le réticulum endoplasmique, est également sécrétée et agit comme un puissant facteur extracellulaire anti-sénescence. Sa perte induit une sénescence prématurée, tandis que sa forme extracellulaire est nécessaire et suffisante pour inhiber la sénescence induite par l'oncogène (OIS) et par les traitements (TIS).
Ce projet de thèse vise à identifier et caractériser les mécanismes moléculaires par lesquels des protéines extracellulaires, en particulier AGR2, contrôlent l'échappement à la sénescence lors des premières étapes de l'initiation tumorale épithéliale. Le doctorant étudiera l'identification de facteurs sécrétés anti-sénescence, leurs récepteurs et voies de signalisation, leur rôle fonctionnel dans des modèles cellulaires et organoïdes de sénescence, ainsi que leur pertinence clinique à partir d'échantillons de patients. Ce travail établira un nouveau cadre conceptuel de régulation extracellulaire de la sénescence et ouvrira des perspectives translationnelles en oncologie.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Cellular senescence is a major tumor-suppressive barrier activated in response to oncogenic or therapeutic stress. In epithelial tissues, senescence prevents the expansion of potentially transformed cells through stable cell-cycle arrest and the induction of a senescence-associated secretory phenotype (SASP). However, early neoplastic lesions frequently bypass this barrier, indicating the existence of active senescence escape mechanisms.
While intracellular regulators of senescence have been extensively studied, the contribution of extracellular signals produced by stressed epithelial cells remains poorly understood. Recent work from our laboratory has identified AGR2, a protein classically localized in the endoplasmic reticulum, as a secreted extracellular factor with potent anti-senescence activity. Loss of AGR2 triggers premature senescence, whereas its extracellular form is necessary and sufficient to suppress oncogene-induced senescence (OIS) and therapy-induced senescence (TIS).
This PhD project aims to dissect the molecular mechanisms by which extracellular proteins, with a focus on AGR2, regulate senescence escape during the earliest stages of epithelial tumor initiation. The student will identify secreted anti-senescence factors, characterize their receptors and signaling pathways, assess their function in cellular and organoid models, and evaluate their clinical relevance. This work will establish a new paradigm for extracellular control of senescence and provide novel translational opportunities in cancer research.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Funding further details

Contrat doctoral libre