Topic description
La fibrose pulmonaire (PF) est caractérisée par une inflammation chronique et une accumulation de fibroblastes et de matrice extracellulaire au sein de l'interstitium pulmonaire, conduisant à une destruction progressive du parenchyme pulmonaire. Il est important de noter que le PF est un facteur de risque indépendant de cancer du poumon (LC) (PMID ) et est considéré comme une affection prénéoplasique. En effet, des cellules épithéliales prénéoplasiques hébergeant des mutations oncogènes sont observées au sein du parenchyme fibrotique (PMID :, ).
La PF partage plusieurs mécanismes avec la carcinogenèse pulmonaire, notamment des altérations génétiques, une activation aberrante des voies de signalisation embryonnaires et une altération de la diaphonie épithéliale-mésenchymateuse (PMID : ) ; cependant, les mécanismes spécifiques impliqués sont mal compris. Le microenvironnement PF, composé de fibroblastes et de cellules immunitaires, semble jouer un rôle crucial dans la carcinogenèse pulmonaire. En effet, les fibroblastes sécrètent divers facteurs de croissance pouvant stimuler la prolifération des cellules épithéliales. De plus, le TGF-β, un régulateur majeur de la fibrose, induit une immunosuppression (PMID : ). Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que le microenvironnement PF, associé à une modification du phénotype des cellules épithéliales, pourrait favoriser l'initiation et la progression de la LC.
Pour répondre à cette hypothèse, nous avons effectué une caractérisation moléculaire approfondie du poumon fibrotique de patients atteints de PF avec LC (PF/LC+ ; n=17) et sans LC (PF/LC- ; n=31) en utilisant des approches protéomiques (LC-MS/MS) et transcriptomiques (séquençage en masse d'ARN) sur des échantillons de tissus FFPE. Il est intéressant de noter que les résultats de ces analyses omiques montrent que le parenchyme pulmonaire fibreux des patients PF/LC+ présente un profil moléculaire distinct de celui des patients PF/LC-. En effet, les analyses RNAseq en masse montrent qu'il existe un enrichissement significatif des gènes associés au phénotype CAF (fibroblastes associés au cancer), à l'échappement immunitaire et à la sénescence dans PF/LC+ par rapport à PF/LC-. La validation de ces résultats par immunofluorescence multiplex (mIF) utilisant plusieurs marqueurs immunitaires (CD20, CD3, CD8, granzyme B, CTLA4 et CD68) et CAF (FAP et PDGFR) est en cours.
L'objectif de ce projet est d'identifier les biomarqueurs du microenvironnement et les caractéristiques phénotypiques des cellules épithéliales qui peuvent augmenter le risque de LC chez les patients atteints de fibrose pulmonaire. La première étape consistera à créer un modèle d'IA conçu pour prédire le risque de LC à l'aide de données multimodales hétérogènes, telles que des images d'immunofluorescence avec des données omiques. Compte tenu du nombre relativement limité de patients disponibles, nous prévoyons de tirer parti de modèles non supervisés et/ou pré-entraînés pour améliorer la robustesse du modèle. Nous nous concentrerons sur l'explicabilité du modèle proposé afin de déduire des biomarqueurs à partir du classificateur proposé dans un deuxième temps. Enfin, nous évaluerons l'IA générative pour modéliser d'éventuelles modalités manquantes.
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Pulmonary fibrosis (PF) is characterized by chronic inflammation and accumulation of fibroblasts and extracellular matrix within the pulmonary interstitium, leading to progressive destruction of the lung parenchyma. Importantly, PF is an independent risk factor for lung cancer (LC) (PMID ) and is considered a preneoplastic condition. Indeed, preneoplastic epithelial cells harboring oncogenic mutations are observed within the fibrotic parenchyma (PMID:, ).
PF shares several mechanisms with lung carcinogenesis, including genetic alterations, aberrant activation of embryonic signaling pathways, and altered epithelial-mesenchymal crosstalk (PMID: ); however, the specific mechanisms involved are poorly understood. The PF microenvironment, composed of fibroblasts and immune cells, appears to play a crucial role in lung carcinogenesis. Indeed, fibroblasts secrete various growth factors which can stimulate epithelial cell proliferation. In addition, TGF-β, a major regulator of fibrosis, induces immunosuppression (PMID: ). Thus, we hypothesized that the PF microenvironment, together with altered epithelial cell phenotype, may favor LC initiation and progression.
To address this hypothesis, we performed deep molecular characterization of the fibrotic lung of patients with PF with LC (PF/LC+; n=17) and without LC (PF/LC-; n=31) using proteomic (LC-MS/MS) and transcriptomic (bulk RNA-sequencing) approaches on FFPE tissue samples. Interestingly, results from these omic analyses show that the fibrotic lung parenchyma of PF/LC+ patients has a distinct molecular profile from that of PF/LC- patients. Indeed, bulk RNAseq analyses show that there is a significant enrichment of genes associated with CAF (cancer associated fibroblast) phenotype, immune escape and senescence in PF/LC+ compared to PF/LC-. The validation of these results by multiplex immunofluorescence (mIF) using several immune (CD20, CD3, CD8, granzyme B, CTLA4, and CD68) and CAF (FAP and PDGFR) markers is in progress.
The aim of this project is to identify biomarkers within the micro-environment and the phenotypic characteristics of epithelial cells that may increase the risk of LC in patients with pulmonary fibrosis. The first step will involve creating an AI model designed to predict LC risk using heterogeneous multimodal data, such as immunofluorescence images with omic data. Given the relatively limited number of patients available, we plan to leverage unsupervised and/or pre-trained models to enhance the robustness of the model. We will focus on the explainability of the proposed model in order to infer biomarkers from the proposed classifier in a second step. Lastly, we will assess generative AI to model potential missing modalities.
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Début de la thèse : 01/10/
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Contrat doctoral EDSTIC-DS4H
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