Topic description
Contexte et enjeux du projet : La chimio‑immunothérapie, qui associe une chimiothérapie conventionnelle à un anticorps anti‑PD‑1, s’est imposée comme une approche thérapeutique majeure et a été approuvée en première ligne dans plusieurs cancers. Depuis le début des années, cette stratégie a été testée dans le cancer du sein triple négatif (CSTN), un sous‑type particulièrement agressif et de pronostic défavorable. En, l’essai clinique KEYNOTE‑ a évalué, dans le CSTN métastatique, l’association pembrolizumab (anti‑PD‑1) + chimiothérapie (taxane ou gemcitabine/ carboplatine) comparée à une chimiothérapie seule. Les résultats ont montré une amélioration significative de la survie globale dans le bras chimio‑immunothérapie, mais uniquement chez les patientes dont les tumeurs présentaient une forte expression de PD‑L1 (Cortes, ). Cette étude a ainsi établi la chimio‑immunothérapie comme nouveau standard de soins dans les CSTNm PD‑L1 positifs, tandis que les options thérapeutiques pour les tumeurs PD‑L1 négatives restent limitées et reposent exclusivement sur la chimiothérapie. L’expression de PD‑L1 reflète en grande partie l’intensité de la réponse immunitaire : un faible score PD‑L1 traduit d’une immunogénicité réduite des cellules tumorales et/ou d’une infiltration limitée en lymphocytes T ou NK cytotoxiques.
L’immunogénicité d’une tumeur et sa capacité à recruter des lymphocytes antitumoraux reposent en grande partie sur la production d’interférons de type I (IFN‑α/β) et de chimiokines telles que CXCL9 et CXCL10, ligands du récepteur CXCR3 exprimé par les lymphocytes T et NK activés. Les marqueurs CXCL10 et MX1, témoins de l’activation de la voie des interférons de type I, sont d’ailleurs fortement corrélés à l’expression intratumorale de PD‑L1, et l’expression de CXCL10 a été identifiée comme un facteur prédictif positif de réponse à l’immunothérapie dans le CSTN (Hammerl D et al., Nat Com, ). Dans cette logique, renforcer les signaux inflammatoires et chimiotactiques produits par les cellules tumorales, en particulier IFN‑α/β et CXCL9/10, apparaît comme une stratégie pertinente pour sensibiliser les tumeurs PD‑L1 négatives à l’immunothérapie. C’est précisément sur ce rationnel que repose la chimio‑immunothérapie : au‑delà de leur effet cytotoxique, certaines chimiothérapies peuvent induire une mort cellulaire inflammatoire caractérisée par la sécrétion d’IFN‑α/β et de CXCL9/10, favorisant ainsi l’activation d’une réponse immunitaire ensuite amplifiée ou prolongée par l’immunothérapie. Toutefois, les résultats cliniques évoqués plus haut suggèrent que les chimiothérapies ne parviennent pas toujours à induire cette mort inflammatoire ni à rendre les tumeurs plus sensibles à l’immunothérapie. De nombreuses pistes sont aujourd’hui explorées pour comprendre et contourner ces mécanismes de résistance à la chimio‑immunothérapie. Notre groupe étudie depuis plusieurs années les mécanismes moléculaires par lesquels les cellules tumorales parviennent à neutraliser les signaux immunogènes déclenchés par la chimiothérapie. Nous avons notamment montré que les sels de platine induisent, en parallèle de la mort immunogène, des signaux tolérogènes qui en atténuent l’efficacité et favorisent la résistance des CSTN à la chimio‑ immunothérapie (Kalfeist L et al., J Clin Invest, ). Nous avons également mis en évidence que certaines voies oncogéniques, en particulier l’axe KRAS/MEK, peuvent inhiber la sécrétion de CXCL10 en réponse à la chimiothérapie, privant ainsi le système immunitaire d’un signal essentiel au recrutement des lymphocytes T et NK (Limagne E et al., Cancer Cell, ). Ces travaux soulignent la capacité des cellules tumorales à activer de véritables programmes d’échappement immunitaire, limitant l’immunogénicité de la chimiothérapie et contribuant à l’inefficacité de la CI.
Données préliminaires et projet de thèse : Dans le cadre du projet ChemoKin, financé par l’ANR JC, nous avons cherché à identifier des thérapies ciblées capables d’amplifier l’expression de CXCL10 induite par la chimiothérapie dans les cellules tumorales. Pour cela, nous avons criblé thérapies ciblées en combinaison avec le carboplatine, une chimiothérapie couramment associée aux anti‑PD‑1 dans le CSTN, en utilisant le modèle préclinique 4T1, immunologiquement très proche des CSTN humains PD‑L1 négatifs. Cette approche visait à repérer des agents capables de renforcer la réponse inflammatoire induite par la chimiothérapie et, potentiellement, de surmonter la résistance des tumeurs PD‑L1 négatives à la CI.
Le criblage a mis en évidence une famille de composés particulièrement intéressante : les inhibiteurs pan‑HDAC (Histone Désacétylases, « Epi-drugs »), dont le quisinostat, qui se sont révélés capables de potentialiser fortement l’effet du carboplatine sur la sécrétion de CXCL9 et CXCL10. Par la suite, nous avons pu évaluer plus en détail les effets moléculaire et thérapeutique de l’association quisinostat/carboplatine (Q/CB) ± anti-PD1. De manière très intéressante, nous avons constaté un changement profond du transcriptome des cellules tumorales, synergiquement modifié par l’association Q/CB par rapport aux molécules seules, indiquant une activation puissante de la voie des IFN-α/β importante pour induire l’expression de CXCL9 et CXCL10 de manière autocrine. Un criblage d’inhibiteur pharmacologique nous a permis d’identifier cGAS, comme le PRRs (Pathogen Recognition Receptor) essentiel à l’activation des IFN-α/β par notre combinaison. De plus, nous avons constaté que l’ADN mitochondrial (ADNmt), un ligand naturel de cGAS, est essentiel à l’activation des IFN-α/β. La capacité des inhibiteurs d’HDAC à modifier la structure de la chromatine et de restaurer/amplifier l’activation de cGAS par le carboplatine est très intéressante d’un point de vue moléculaire. En effet ; les données de la littérature montrent que cGAS est inactivé par son interaction avec le patch acide des nucléosomes (Pathare G et al. Nature, ). Il est donc tout à fait possible que l’ouverture de la chromatine, par les HDACi, permette à cGAS d’être plus facilement activable par les ADN double brin. L’effet des HDACi ne sera donc par purement lié à leur capacité à induire l’expression génique des IFN-α/β ou de CXCL10 mais bien à restaurer le potentiel d’activation de cGAS. In vivo, nous avons pu constater une augmentation significative des signaux inflammatoires et de l’infiltration lymphocytaire dans les tumeurs 4T1 après traitement par Q/CB comparativement à Q ou CB seul. Cet effet s’accompagne d’une meilleure efficacité thérapeutique et une plus faible progression métastatique, dépendantes des T-CD8+ et de l’axe de recrutement lié à CXCR3. Le présent projet de thèse s’inscrit dans la continuité de ce travail et s’articulera autour de 5 grandes questions :
1. Quel est le mécanisme moléculaire associé à l’amplification des IFN-α/β et de CXCL9/10 induite par le carboplatine ? Est-ce que cet effet peut s’étendre à d’autres chimiothérapies ?
2. Quel est le lien entre régulation épigénétique, activation de cGAS et ADNmt ?
3. Quelles sont les impacts de cette association sur la réponse immunitaire antitumorale in vivo ?
4. Quels sont les impacts de cette association sur la réponse à l’immunothérapie anti-PD1 (modèle 4T1 et autres modèles précliniques de CSTN) ?
5. Est-ce que notre mécanisme moléculaire est transposable et associé à la réponse des CSTN humains traités par chimio-immunothérapie (travail mené avec Pr. S. Ladoire) ?
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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