Noradrénaline et sensibilisation centrale dans la physiopathologie de la migraine // noradrenaline and central sensitization in the pathophysiology of migraine

Topic description

Vingt pour cent de la population mondiale souffre de migraine et son coût est estimé à 18 milliards de dollars par an en Europe. Les crises de migraine sont caractérisées par des céphalées d'intensité modérée ou sévère, unilatérales, pulsatiles, pouvant durer entre 4 et 72 heures en l'absence de traitement, et s'accompagne de nausées et vomissements, ou d'une intolérance au bruit ou à la lumière. Les études menées ces dernières années ont permis de montrer que les céphalées sont dues à l'activation des récepteurs méningés. L'information est ensuite transmise au noyau trigéminal (nTr), premier relais du système nerveux central qui intègre les messages de la région céphalique. Dès ce premier niveau d'intégration, l'information douloureuse peut être modulée par les contrôles descendants de la douleur qui sont, entre autres, issus d'une région pontique, le locus coeruleus (LC), noyau noradrénergique. Cette région présente un intérêt car il module aussi bien l'activité du nTr que du thalamus ou du cortex. Ainsi une altération de son activité pourrait sensibiliser le nTr et favoriser le déclenchement des céphalées. Par ailleurs son action au niveau thalamique et/ou cortical se traduirait par une hypersensibilité sensorielle, telles que la photophobie ou la phonophobie. Nous avons montré que les neurones du LC pouvaient moduler directement et indirectement l'intégration des stimulations méningées au niveau du nTr. Par ailleurs il existe une synchronisation de l'activité électrophysiologique des 2 régions.
Notre hypothèse est que la noradrénaline, libérée par le LC, joue un rôle central dans la physiopathologie de la migraine et qu'une altération de sa libération est un des facteurs provoquant une sensibilisation du nTr et des voies d'intégration de la douleur trigéminale.
Nos objectifs seront :
(i) de préciser les circuits anatomiques de modulation de l'information nociceptive impliquant le LC, en utilisant l'injection de virus permettant des marquages rétrogrades et antérogrades,
(ii) d'étudier la modulation de l'intégration de l'information nociceptive dans le nTr suite à l'activation ou l'inhibition de la libération de noradrénaline par le LC, en utilisant la technique des DREADD, de la photométrie et des enregistrements électrophysiologiques in vivo ainsi que des mesures comportementales,
(iii) d'utiliser la photométrie pour mesurer les niveaux de libération de noradrénaline dans différentes régions impliquées dans l'intégration de l'information nociceptive méningée.
Au sein du laboratoire, nous avons développé un modèle de migraine chez le rat où nous induisons une sensibilisation progressive du nTr par des injections répétées de substances inflammatoires (SI) à la surface des méninges.
Les résultats de notre projet devraient donc permettre de mieux comprendre le rôle la noradrénaline dans la physiopathologie de la migraine.
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Twenty percent of the world's population suffers from migraine, and its cost is estimated at 18 billion dollars per year in Europe. Migraine attacks are characterized by headaches of moderate to severe intensity that are unilateral and pulsating, lasting between 4 and 72 hours in the absence of treatment, and are accompanied by nausea and vomiting, or by intolerance to noise or light.
Studies conducted in recent years have shown that headaches result from the activation of meningeal receptors. This information is then transmitted to the trigeminal nucleus (nTr), the first relay in the central nervous system that integrates sensory messages from the cephalic region. From this first level of integration, nociceptive information can be modulated by descending pain control pathways, which originate, among other regions, from a pontine structure, the locus coeruleus (LC), a noradrenergic nucleus. This region is of particular interest because it modulates the activity not only of the nTr but also of the thalamus and cortex. Thus, an alteration in its activity could sensitize the nTr and promote the onset of headaches. Furthermore, its action at the thalamic and/or cortical level could lead to sensory hypersensitivity, such as photophobia or phonophobia.
We have shown that LC neurons can directly and indirectly modulate the integration of meningeal stimulation at the level of the nTr. In addition, there is a synchronization of the electrophysiological activity between these two regions.
Our hypothesis is that noradrenaline, released by the LC, plays a central role in the pathophysiology of migraine, and that an alteration in its release is one of the factors leading to sensitization of the nTr and of the pathways involved in trigeminal pain processing.
Our objectives will be:
To characterize the anatomical circuits involved in the modulation of nociceptive information by the LC, using viral injections enabling retrograde and anterograde tracing.
To study the modulation of nociceptive information processing in the nTr following activation or inhibition of noradrenaline release by the LC, using DREADD techniques, fiber photometry, in vivo electrophysiological recordings, and behavioral measurements.
To use fiber photometry to measure noradrenaline release levels in different regions involved in the integration of meningeal nociceptive information.
Within the laboratory, we have developed a rat model of migraine in which we induce a progressive sensitization of the nTr through repeated injections of inflammatory substances (IS) onto the surface of the meninges.
The results of our project should therefore provide a better understanding of the role of noradrenaline in the pathophysiology of migraine.
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Début de la thèse : 01/10/
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