Topic description
L'administration ciblée de médicaments s'impose comme l'avenir de la médecine spécialisée. Cette technologie consiste à charger un principe actif dans un vecteur conçu pour libérer sa charge utile avec un contrôle spatial et temporel. La complexité et la spécificité du système immunitaire nécessitent la mise au point de formulations sophistiquées pour l'administration des médicaments. Bien qu'il existe de nombreux principes actifs et protocoles de libération, les vecteurs d'administration reposent encore principalement sur le polyéthylène glycol (PEG) linéaire, un polymère hydrosoluble qui est en grande partie « invisible » pour le système immunitaire.
Aujourd'hui, le PEG utilisé dans les applications biomédicales est le même que celui utilisé dans les savons, les peintures et d'autres produits de consommation courante. Ce manque de spécificité est la conséquence directe de la difficulté d'accéder à des PEG sur mesure. Les PEG utilisés dans des applications biomédicales sont sélectionnés à partir d'une petite bibliothèque de PEG commerciaux. Cette approche « un PEG pour tous » semble absurde compte tenu de la spécificité de la plupart des biopolymères (protéines, ADN, etc.) et va à l'encontre d'un nombre croissant d'études qui ont démontré la supériorité des PEG dotés d'une architecture plus avancée. Par exemple, les PEG ramifiés (en forme de Y) se sont révélés plus performants que les PEG linéaires en termes de taux d'adsorption initial, de protection accrue et de stabilité prolongée. Ces PEG font lentement leur apparition sur le marché. Cependant, cette évolution ne doit pas être interprétée comme signifiant que les PEG en forme de Y sont la solution pour toutes les applications biomédicales ; elle souligne simplement que la modification de l'architecture et de la composition des PEG a un impact important sur la fonction spécifique visée. Malgré les promesses offertes par les PEG fait sur mesure, l'optimisation de la structure des PEG dans la recherche biomédicale reste très rare. Cette dichotomie est due en partie aux difficultés techniques liées à la synthèse des PEG. L'intégration d'une étape d'optimisation du PEG dans le domaine biomédical nécessite un laboratoire de synthèse disposant d'une expertise dans la synthèse du PEG, et il n'existe pas beaucoup de laboratoires de ce type.
L'objectif de ce projet est tout d'abord de développer une plateforme permettant de produire des PEG à architecture programmable. Notre approche s'appuiera sur une stratégie de réacteur à flux continu mise au point par Damien Guironnet. La précision des macromolécules sera établie à l'aide de techniques spectroscopiques, chromatographiques et de modélisation. Ensuite, nous mesurerons l'avidité d'une protéine pour les glucides liés au PEG afin d'obtenir des informations fondamentales sur l'impact de l'architecture du PEG sur la spécificité de liaison. Les PEG seront conjugués avec des sucres fournis par la plateforme de microbiologie du CERMAV. Les glycanes imitant les épitopes humains serviront de groupes d'ancrage nécessaires à la délivrance ciblée aux agents pathogènes. L'impact de l'architecture PEG sur l'ancrage du sucre à ses protéines de liaison, telles que les récepteurs bactériens, sera étudié par microcalorimétrie de titrage en collaboration avec A. Imberty. La liaison d'une molécule à un site spécifique d'une protéine a déjà été décrite comme un modèle de type « serrure et clé ». L'architecture du PEG devrait améliorer le temps de rétention des conjugués dans le sang sans altérer leur liaison au substrat ciblé. Le contrôle topologique obtenu grâce à notre synthétiseur de PEG nous permettra de déchiffrer l'effet de la dynamique moléculaire et de l'architecture sur l'interaction macromolécule/substrat.
Au delà de l'aspect 'lock and key', le projet vise à la création d'une plateforme accessible aux scientifiques qui dépendent des PEGs commerciaux. D. Guironnet, CERMAV, sera le porteur du projet en collaboration avec A. Imberty
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Targeted drug delivery has emerged as the future of specialized medicine. The technology consists of loading an active ingredient into a vehicle designed to release its payload with spatial and temporal control. The complexity and specificity of the immune system require the engineering of sophisticated drug delivery formulations. While many active ingredients and release protocols exist, delivery vehicles still rely predominantly on linear polyethylene glycol (PEG), a water-soluble polymer that is largely 'invisible' to the immune system.
Today, the PEG used in biomedical applications is the same PEG as the one used in soap, paint and other commodity products. This lack of specificity is the direct result of the lack of accessibility to tailor-made PEGs. PEGs used in highly specific biomedical applications are selected and purchased from a small library of PEGs with generic architeture.This one-PEG-fits-all approach appears non-sensical when considering the specificity of most bio-polymers (proteins, DNA, etc…) and goes against a growing number of studies that have demonstrated in a few specific cases the superiority of PEGs with more advanced architecture. For example, second-generation branched PEGs (Y-shaped) have been shown to outperform linear PEG on initial adsorption rate, increased shielding, and prolonged stability.This second-generation PEG is slowly emerging on the market. However, this evolution should not be interpreted as Y-shaped PEGs being the magic bullet for every biomedical application; it only highlights that the modification of PEG's architecture and composition has a significant impact on the specific function targeted. Despite knowing the great potential of tailor-made PEG, the optimization of PEG architecture and composition in biomedical research remains very rare. This dichotomy is due in part to the technical difficulties associated with the synthesis of PEG. Including a PEG optimization step into any biomedical application research currently requires a synthetic lab with expertise in PEG synthesis, and not many of such labs exist.
The goal of this project is to first develop a platform for producing PEGs with programmable architecture. Our approach will rely on a flow reactor strategy develloped by Damien Guironnet. The precision of the macromolecules will be established through spectroscopic, chromatographic, and modeling techniques. Second, we will measure the avidity of a protein for carbohydrates tethered to the PEG to provide fundamental insights into the impact of PEG architecture on binding specificity. The PEGs will be conjugated with sugars provided by the microbiology platform of CERMAV. Glycans mimicking human epitopes will serve as the anchoring groups necessary for targeted delivery to pathogens. The impact of the PEG architecture on the anchoring of the sugar to its binding proteins such as bacterial receptors will be probed by titration microcalorimetry in collaboration with A. Imberty. The binding of a molecule to a specific site of a protein has been previously described as a lock and key model. The architecture of the PEG should enhance the retention time of the conjugates in blood without altering its binding to the targeted substrate. The topological control achieve by our PEG synthesizer will allow us to decipher the effect of molecular dynamic and architecture on the macromolecule/substrate interaction.
Beyond this lock and key study, the broader vision of this project is to create a platform accessible to scientists relying on commercial PEG. D. Guironnet, CERMAV, will lead this project in collaboration with A, Imberty.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
Funding further details
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