Topic description
Les tumeurs cérébrales comptent parmi les cancers les plus mortels et les plus dévastateurs chez les enfants et les adolescents. Parmi eux, les épendymomes (EPN) représentent environ 5 % des tumeurs cérébrales pédiatriques. À ce jour, il n'existe pas de marqueurs pronostiques biologiques clairs et fiables de l'EPN, en dehors du gain 1q et/ou de la perte du chromosome 6.
Dû aux difficultés rencontrées pour prédire le comportement d'une tumeur à partir des facteurs cliniques et histologiques, l'attention vers la biologie moléculaire et cellulaire de l'EPN devient importante. En effet, une diminution de H3K27me3 a récemment été identifiée comme une caractéristique de l'EPN, qui présente en outre une surexpression de la protéine inhibitrice d'EZH (EZHIP).
Dans ce projet, nous visons à modéliser l'EPN en combinant des stratégies organoïdes cérébrales et des lectures omiques spatiales. Plus précisément, nous prévoyons de (i) modéliser l'initiation des tumeurs dans des organoïdes cérébraux en dérégulant des facteurs épigénétiques clés, pour reconstruire les premières étapes de la tumorigenèse et identifier les étapes clés de la transformation ; (ii) établir une stratégie assebloid axée sur la greffe d'échantillons tumoroïdes EPN avec des organoïdes cérébraux normaux, permettant ainsi de modéliser la niche tumorale et de suivre sa dynamique évolutive dans le temps et dans l'espace. Ces deux axes bénéficieront des développements récents en omique spatiale au sein de notre équipe de recherche, permettant d'analyser plusieurs coupes de tissus consécutives, qui donneront à terme lieu à la reconstruction volumétrique des organoïdes/assembloïdes.
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Brain tumors are among the most lethal and devastating cancers in children and adolescents. Among them, ependymomas (EPN) represent around 5% of pediatric brain tumors, To date, there are no clear reliable biological prognostic markers for EPN, apart from 1q gain and/or chromosome 6 loss.
Over the last few years, difficulties in predicting tumour behaviour from clinical and histological factors have shifted the focus to the molecular and cellular biology of EPN. Interestingly, decreased H3K27me3, previously identified as the oncogenic driver of diffuse midline glioma, has recently been identified as a hallmark of EPN, which in addition present an over-expression of the EZH inhibitory protein (EZHIP), known to suppress the polycomb repressive complex PRC2.
Within this project, we aim at modelling EPN by combining brain organoid strategies and spatial omics readouts. Specifically we plan to (i) Model tumor initiation in Brain organoids by deregulating key epigenetic factors, to reconstruct the first stages of tumorigenesis and identify the key stages of transformation; (ii) establish an assebloid strategy focused on engrafting EPN tumoroid samples with normal brain organoids, thus allowing to model tumor niche and follow its evolutionary dynamics over time and space (i.e. upon invasion). Importantly these two major axes will benefit of recent spatial transcriptomics/epigenomic developments within our team, allowing to analyse several consecutive tissue sections, which at term will give rise to the volumetric organoids/assembloids reconstruction.
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Début de la thèse : 01/10/
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Contrats ED : Programme blanc GS-LSaH
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