Variants genetiques rares affectant la dynamique du cytosquelette dans les troubles neurodeveloppementaux // perturbation of cytoskeleton remodelling processes by rare genetic variants associated with neurodevelopmental disorders

Topic description

Les troubles neurodéveloppementaux (TNDs) tels que l'autism ou la déficience intellectuelle concernent 15-20% de la population, et sont complexes tant par leurs origines que par les trajectoires des personnes concernées. Le séquençage des génomes d'individus diagnostiqués avec des TND ont permis d'identifier des mutations impactant certains gènes importants dans différentes étapes du développement cérébral (Leblond et al. ). Cependant, les personnes porteuses de mêmes mutations présentent des symptômes variables, et les mutations dans différents gènes peuvent être trouvées chez des personnes avec des diagnostics similaires (Rolland et al. ). Nous étudions en particulier les gènes impliqués dans la dynamique du cytosquelette, jouant un rôle essentiel dans la croissance des neurones et dans l'établissement de leurs interconnexions, les synapses. Nos résultats ainsi que d'autres laboratoires ont montré que des mutations dans le gène TRIO, encodant une protéine régulatrice du cytosquelette d'actine, sont fréquemment trouvées chez des personnes concernées par des TNDs (Gazdagh et al. ), mais aussi par des troubles psychiatriques apparaissant plus tardivement comme l'épilepsie et la schizophrénie. Cependant, les personnes porteuses de mutations dans le gène TRIO présentent des symptômes cliniques variables (Pengelly et al., Barbosa et al., Gazdagh et al. ), et l'effet des mutations sur ces différentes trajectoires cliniques est encore mal comprise. De plus, la dynamique du cytosquelette est régulée par un ensemble de protéines allant des régulateurs des GTPases au protéines interagissant directement avec l'actine et les microtubules (Liaci et al. ).

Le projet de recherche visera à établir de nouvelles hypothèses sur la composante génétique des TNDs, afin d'assister les cliniciens dans leur interprétation des mutations identifiées chez les patients suivis à l'hôpital, et apporter une réponse plus précise aux individus concernés par ces troubles quant aux difficultés qu'ils pourraient rencontrer. Il s'agira de développer de nouvelles approches computationnelles basées sur des données massives de grandes cohortes de patients, apparentés et de population générale étudiées dans l'équipe, en collaboration avec plusieurs laboratoires en France et à l'international. Les nouvelles hypothèses pourront être ensuite testées dans les modèles expérimentaux développés dans l'équipe (Barbosa et al., Bonnet et al. ). L'intégration de données multi-échelle de génomique, transcriptomique et clinique permettra d'étudier plus en détail l'association complexe entre les variants génétiques, la dynamique du cytosquelette et les TNDs. Le profil d'expression des gènes d'intérêt sera étudié en se basant sur des données d'expression spatiotemporelles dans le cerveau humain. Les modèles d'association génotype-phénotype seront fondés sur des algorithmes de machine learning pour quantifier l'association entre variants et diagnostics cliniques, comme des analyses d'accumulation de variants, de clustering, des régressions linéaires ou logistiques ou des approches d'association phenome-wide.
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Neurodevelopmental disorders (NDDs) such as autism and intellectual disability affect 15–20% of the population and are complex both in their origins and in the life trajectories of affected individuals. Genome sequencing of individuals diagnosed with NDDs has enabled the identification of mutations impacting genes that play important roles at different stages of brain development (Leblond et al. ). However, individuals carrying the same mutations exhibit variable symptoms, and mutations in different genes can be found in individuals with similar diagnoses (Rolland et al. ). We are particularly interested in genes involved in cytoskeleton dynamics, which play a crucial role in neuronal growth and in the establishment of their interconnections, namely synapses. Our results, as well as those from other laboratories, have shown that mutations in the TRIO gene, which encodes a protein regulating the actin cytoskeleton, are frequently found in individuals affected by NDDs (Gazdagh et al. ), but also in psychiatric disorders that appear later in life, such as epilepsy and schizophrenia. However, individuals carrying mutations in the TRIO gene present variable clinical symptoms (Pengelly et al. ; Barbosa et al., Gazdagh et al. ), and the effect of these mutations on the different clinical trajectories remains poorly understood. Moreover, cytoskeleton dynamics are regulated by a wide range of proteins, from GTPase regulators to proteins that directly interact with actin and microtubules (Liaci et al. ).

The research project aims to establish new hypotheses regarding the genetic component of NDDs, in order to assist clinicians in interpreting mutations identified in patients followed in hospital settings, and to provide more precise insights into the difficulties these patients may encounter. This will involve developing new computational approaches based on large-scale data from major cohorts of patients, relatives and general population studied within the team, in collaboration with several laboratories in France and internationally. These new hypotheses can then be tested in experimental models developed within the team (Barbosa et al. ; Bonnet et al. ). Integration of multi-scale genomic, transcriptomic, and clinical data will allow a more precise investigation of the complex association between genetic variants, cytoskeleton dynamics and NDDs. The expression profiles of genes of interest will be studied using spatiotemporal gene expression data in the human brain. Genotype–phenotype association models will rely on machine learning algorithms to quantify the relationship between variants and clinical diagnoses, including burden analyses, clustering, linear or logistic regression, and phenome-wide association approaches.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral