Cibler les vulnérabilités métaboliques des cellules souches cancéreuses du glioblastome // targeting metabolic vulnerabilities of glioblastoma stem cells

Topic description

Le glioblastome (GB) est la tumeur cérébrale primitive la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte. Malgré les stratégies thérapeutiques multimodales actuelles, incluant une résection chirurgicale maximale suivie d'une chimiothérapie par témozolomide (TMZ) et d'une radiothérapie (IR), le GB demeure incurable, avec une survie médiane d'environ 15 mois. Les principaux défis à l'origine de l'échec thérapeutique sont liés à l'hétérogénéité inter- et intra-tumorale, à la résistance aux traitements et aux rechutes.
Un contributeur majeur à la résistance aux traitements est une sous-population hautement plastique de cellules tumorales appelée cellules souches du GB (GSCs). Les GSCs possèdent des capacités d'auto-renouvellement, une invasivité accrue et une résistance aux thérapies, leur permettant de survivre aux traitements et de conduire la récidive tumorale. Il est donc essentiel d'élucider les mécanismes soutenant la survie et la persistance des GSCs afin de développer des thérapies plus efficaces contre le GB.
Des données croissantes indiquent que les GSCs présentent un programme métabolique distinct de celui des cellules tumorales plus différenciées. En particulier, certaines sous-populations de GSCs à cycle lent dépendent préférentiellement de la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS) plutôt que de la glycolyse. Soutenant le rôle central du métabolisme mitochondrial dans la biologie des GSCs, nous avons identifié un pool mitochondrial du récepteur de l'oncostatine M interagissant avec le complexe I de la chaîne respiratoire, ce qui augmente l'activité OXPHOS dans les GSCs et favorise leur résistance à l'IR (Sharanek et al.,, Nat Comm). En parallèle, nous avons montré que l'inhibition pharmacologique de l'OXPHOS à l'aide du mubritinib altère sélectivement la viabilité des GSCs et les sensibilise à l'IR et au TMZ (Burban et al.,, EMBO Mol Med). Ensemble, ces résultats suggèrent que le métabolisme mitochondrial constitue une vulnérabilité thérapeutique exploitable dans les GSCs.
Cependant, les GSCs se caractérisent par une hétérogénéité et une plasticité métaboliques prononcées. Une question majeure demeure sans réponse : comment l'hétérogénéité intercellulaire de l'activité mitochondriale façonne-t-elle les programmes métaboliques des GSCs, leur comportement fonctionnel et l'agressivité tumorale ?
Dans ce projet, nous faisons l'hypothèse que l'hétérogénéité intrinsèque de l'activité mitochondriale génère des sous-populations de GSCs fonctionnellement distinctes, présentant des dépendances métaboliques spécifiques pouvant être ciblées thérapeutiquement. Pour tester cette hypothèse, nous utiliserons des modèles de GSCs dérivés de patients, stratifiés selon leur potentiel de membrane mitochondriale par cytométrie en flux. Ces sous-populations seront analysées à l'aide d'approches fonctionnelles, métaboliques et génétiques intégrées.
Dans un premier temps, nous déterminerons comment les différences d'activité mitochondriale influencent le comportement des GSCs, notamment leur prolifération, leur potentiel tumorigène et leur réponse aux traitements standards. Dans un second temps, nous appliquerons des analyses transcriptomiques, protéomiques et métabolomiques afin d'identifier des dépendances métaboliques spécifiques à chaque sous-population de GSCs définie par son activité mitochondriale. Cette approche intégrative permettra d'identifier des vulnérabilités métaboliques exploitables, pouvant être ultérieurement ciblées dans des stratégies thérapeutiques combinatoires rationnelles visant à surmonter la résistance des GSCs.
Les résultats de ce projet amélioreront notre compréhension du rôle de l'hétérogénéité métabolique dans la survie des GSCs et leur résistance aux traitements. Ce travail est hautement innovant et cliniquement pertinent, car il posera les bases du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques fondées sur le métabolisme, afin d'améliorer le pronostic des patients atteints de GB.
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Glioblastoma (GB) is the most common and aggressive primary brain tumor in adults. Despite current multimodal therapeutic strategies, including maximal surgical resection followed by temozolomide (TMZ) chemotherapy and radiotherapy, GB remains incurable, with a median survival of approximately 15 months. The main challenges underlying therapeutic failure are rooted to its inter- and intra-tumoural heterogeneity, resistance to therapy and relapse.
A major contributor to therapy resistance is a highly plastic subpopulation of tumor cells known as glioblastoma stem cells (GSCs). GSCs possess self-renewal capacity, enhanced invasiveness, and resistance to conventional therapies, enabling them to survive treatment and drive tumor recurrence. Therefore, elucidating the mechanisms that support GSC survival and persistence is critical for the development of more effective therapies for GB.
Accumulating evidence indicates that GSCs display a distinct metabolic program compared to more differentiated tumor cells. In particular, slow-cycling GSC subpopulations preferentially rely on mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) rather than glycolysis. Supporting the central role of mitochondrial metabolism in GSC biology, we have identified a mitochondrial pool of the oncostatin M receptor (OSMR) that interacts with complex I of the respiratory chain, enhancing OXPHOS activity in GSCs and promoting resistance to ionizing radiation (IR) (Sharanek et al, Nature Communications). In parallel, we demonstrated that pharmacological inhibition of OXPHOS using mubritinib selectively impairs GSC viability and sensitizes these cells to both IR and TMZ (Burban et al, EMBO Mol Med). Together, these findings suggest that mitochondrial metabolism represents an exploitable therapeutic vulnerability in GSCs.
However, GSCs are characterized by pronounced metabolic heterogeneity and plasticity. A critical unanswered question remains: how does intercellular heterogeneity in mitochondrial activity shape GSC metabolic programs, functional behavior, and tumor aggressiveness?
In this project, we hypothesize that intrinsic heterogeneity in mitochondrial activity gives rise to functionally distinct GSC subpopulations with unique metabolic dependencies that can be therapeutically targeted. To test this hypothesis, we will use patient-derived GSC models stratified according to mitochondrial membrane potential using flow cytometry. These subpopulations will be interrogated using integrated functional, metabolic, and genetic approaches.
First, we will determine how differences in mitochondrial activity influence GSC behavior, including proliferation, tumorigenic capacity, and response to standard therapies such as radiation and chemotherapy. Second, we will apply transcriptomic, proteomic, and metabolomic profiling to identify metabolic dependencies unique to each mitochondrial-defined GSC subpopulation. This integrative approach will enable the identification of actionable metabolic vulnerabilities that can be eventually exploited in rational combination therapies aimed at overcoming GSC resilience.
The outcomes of this project will significantly advance our understanding of how metabolic heterogeneity governs GSC survival and therapy resistance. This work is highly innovative and clinically relevant, as it will lay the foundation for the development of novel metabolism-based multimodal therapeutic strategies to improve outcomes for patients with glioblastoma.
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Début de la thèse : 01/10/

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Contrat doctoral libre