Topic description
L'essentiel de nos besoins en ATP est produit dans la mitochondrie par l'ATP synthase. Il s'agit d'un complexe de 17 sous-unités différentes présentes en une ou plusieurs copies. Les gènes de ces protéines sont localisés dans les génomes nucléaire et mitochondrial. Du fait de cette compartimentation génétique, deux machineries de synthèse protéique, l'une dans le cytosol et l'autre à l'intérieur de la mitochondrie, sont nécessaires à la formation de l'ATP synthase. Après synthèse, les sous-unités d'origine nucléaire sont importées dans l'organelle et s'assemblent avec celles encodées par le génome mitochondrial. Il s'agit d'un processus particulièrement complexe impliquant des protéines qui ne font pas partie du complexe final mais qui sont nécessaires à son assemblage. Nous avons au laboratoire identifié l'une de ces protéines d'assemblage chez la levure Saccharomyces cerevisiae, que nous avons appelée Fmc1 (pour Formation of Mitochondrial Complexes 1). Nous avons trouvé qu'elle intervient spécifiquement dans la formation du sous-domaine catalytique (33) de l'ATP synthase où l'ATP est synthétisé. Récemment, un équivalent de cette protéine a été trouvé chez l'homme, indiquant que le mécanisme de formation de cette enzyme est, à tout le moins en partie, conservé de la levure à l'homme. Des déficiences spécifiques dans l'hexamérisation des sous-unités et ont été décrites chez certains patients souffrant d'atteintes neuromusculaires. Il n'existe pas pour l'heure de thérapies réellement curatives contre ces maladies. Les objectifs du projet seront d'identifier des candidats médicaments par des criblages sur le modèle levure déficient du gène FMC1, créé et caractérisé au laboratoire, de tester ces candidats sur des modèle eucaryotes supérieurs (cellules humaines et souris) et d'identifier les mécanismes d'action de ces composés. En plus de proposer des candidats médicaments potentiels pour le traitement des maladies mitochondriales liées à une déficience en ATP synthase, ce projet apportera des informations complémentaires sur le rôle de la protéine Fmc1 chez l'homme.
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Most of our ATP requirements are produced in the mitochondria by ATP synthase. This is a complex of 17 different subunits present in one or more copies. The genes for these proteins are located in the nuclear and mitochondrial genomes. As a result of this genetic compartmentalization, two protein synthesis machineries, one in the cytosol and the other within the mitochondria, are required to form ATP synthase. After synthesis, the subunits of nuclear origin are imported into the organelle and assemble with those encoded by the mitochondrial genome. This is a particularly complex process involving proteins that are not part of the final complex, but are necessary for its assembly. In the laboratory, we have identified one of these assembly proteins in the yeast Saccharomyces cerevisiae, which we have named Fmc1 (for Formation of Mitochondrial Complexes 1). We found that it is specifically involved in the formation of the catalytic subdomain (33) of ATP synthase, where ATP is synthesized. Recently, an equivalent of this protein was found in humans, indicating that the mechanism of formation of this enzyme is, at least in part, conserved from yeast to man. Specific deficiencies in the hexamerization of the and subunits have been described in certain patients suffering from neuromuscular disorders. At present, there are no truly curative therapies for these diseases. The aims of the project will be to identify drug candidates by screening on the FMC1-deficient yeast model created and characterized in the laboratory, to test these candidates on higher eukaryotic models (human cells and mice) and to identify the mechanisms of action of these compounds. In addition to proposing potential drug candidates for the treatment of mitochondrial diseases linked to ATP synthase deficiency, this project will provide additional information on the role of the Fmc1 protein in humans.
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Début de la thèse : 01/10/
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