Job details
Job Type
Full-time
Temporary
Contract
Full Job Description
Date Limite Candidature : vendredi 9 juillet 2021
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Informations générales
Référence : UMR6030-SAMVAL-005
Lieu de travail : CAEN
Date de publication : vendredi 18 juin 2021
Nom du responsable scientifique : Dr Valable Samuel / Pr Thariat Juliette
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2021
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel
Description du sujet de thèseL'efficacité de la radiothérapie et l'inflammation sont intimement liées mais les mécanismes et les implications de ces interactions sont encore mal comprises et, de fait, peu exploitées pour l'amélioration des traitements médicaux du cancer. La radiothérapie conventionnelle agit non seulement sur l'inflammation présente au niveau des tumeurs mais également au niveau des leucocytes circulants en induisant notamment une lymphopénie.
Plusieurs hypothèses émergent pour expliquer cette lymphopénie radique, sachant que les lymphocytes sont parmi les cellules de l'organisme les plus sensibles à une radiothérapie. Le mécanisme actuellement prévalent est celui d'une destruction lymphocytaire, lors de l'irradiation tumorale, des lymphocytes traversant la tumeur. Une autre hypothèse est le relargage par le biais de la radiothérapie de composants lymphotoxiques. Une autre est l'irradiation de sites riches en lymphocytes comme les ganglions sains ou de la tumeur qui est le siège d'un infiltrat lymphocytaire d'ailleurs impliqué dans la réponse anti-tumorale (Cesaire M et al., synthèse de la problématique dans Bulletin du cancer 2020).
Récemment, il a été proposé par simulation que l'hadronthérapie par protonthérapie pourrait préserver les pools circulants de leucocytes (Hammi 2020) et aurait un impact sur la préservation lymphocytaire. Toutefois, dans ces travaux, les sous populations leucocytaires ne sont pas évaluées.
L'objectif de ce travail de thèse sera 1/ d'analyser en premier lieu les corrélations entre la dosimétrie et l'évolution des paramètres sanguins immunologiques, de mesurer après protonthérapie en comparaison à la radiothérapie conventionnelle X les sous-populations leucocytaires ainsi que les cytokines pro ou anti-inflammatoires en préclinique et en clinique, et ce, avant et après irradiations céphaliques.
Ensuite 2/, l'objectif sera de modéliser la cinétique lymphocytaire, les variations de ces sous-populations leucocytaires en fonction d'autres variables telles que la dose totale reçue, le débit de dose, le type de radiothérapie utilisé, le volume corporel irradié centre sur le lit opératoire, site de la tumeur préalablement à la chirurgie. En préclinique des données complémentaires seront également obtenues après analyses immunohistochimiques sur les tissus cérébraux irradiés.
L'objectif du candidat PhD est de participer aux études biologique visant à mesurer les taux de leucocytes et de cytokines et développer des modèles biomathématiques mécanistiques (1/) ou prédictifs (2/) par différentes approches (régression logistique, machine learning, formalisme bayésien etc).
A terme, si les modèles mécanistiques sont pertinents, ils permettront de mieux comprendre les effets de la radiothérapie et comment les exploiter.
A terme, si les modèles prédictifs sont suffisamment robustes, ils permettront aux oncologues radiothérapeutes de définir des scenarii de traitements (par photons ou protons) et d'indiquer le scénario le plus efficace ou moins toxique.
Ce projet impliquant deux instituts, l'INSB et l'IN2P3, est à l'interface entre la biologie, la médecine et la modélisation. Il offre une occasion unique de comprendre les interactions entre une thérapie anti-tumorale et les effets concomitants observés sur l'inflammation résidente et circulante avec des approches de mesure et de modélisation dans le cadre d'un projet translationnel clinique avec une finalité d'amélioration des soins.
Profil du candidat PhD :
Compétences requises :
- connaissances en biologie
- expérience en expérimentation (cytométrie de flux, immunohistochimie si possible)
- bases de radiobiologie (contrôle tumoral, probabilité de complications aux tissus sains),
- experience et autonomie en programmation (python ou R, de préférence)
- notions de modélisation, bases de machine learning
Contexte de travail
L'unité ISTCT « Imagerie et Stratégies Thérapeutiques des pathologies Cérébrales et Tumorales » s'intéresse à certains mécanismes physiopathologiques en oncologie et vise à développer des stratégies thérapeutiques ou d'imagerie biomédicale innovantes pour ces pathologies. ISTCT conduit des recherches fondamentales, précliniques et cliniques, et associe des travaux multidisciplinaires notamment en chimie, radiochimie, biologie, physiopathologie et imagerie biomédicale.
L'équipe CERVOxy « Hypoxie, physiopathologies cérébrovasculaire et tumorale » (Dir. M. Bernaudin/S. Valable) mène des recherches dans le domaine de l'hypoxie et des pathologies cérébrales et tumorales, en particulier dans les tumeurs primitives cérébrales (glioblastomes) et les métastases cérébrales (notamment issues de cancers bronchiques). Ces recherches visent à étudier les processus tumorigéniques et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques : à titre d'exemple, outre des stratégies moléculaires et/ou cellulaires visant l'hypoxie, CERVOxy étudie l'intérêt des hadrons (protons, ions carbone) en combinaison avec d'autres thérapies (chimiothérapie, thérapies ciblées, radiosensibilisants…) pour traiter les tumeurs cérébrales. En parallèle, l'équipe s'intéresse aux effets des traitement anti-cancéreux, notamment la radiothérapie, sur le tissu cérébral sain et évalue l'intérêt de stratégies de neuroprotection et/ou régénération pour réduire, voire contrer, les effets secondaires de ces traitements.
Le Laboratoire de physique corpusculaire IN2P3-ENSICAEN-CNRS de Caen (UMR6534) comporte une équipe GrAMI (groupe applications médicales et industrielles). Dans le cadre des applications médicales, comme cela est le cas pour cette thèse, la plateforme de modélisation des effets de la radiothérapie (PMRT) à vocation nationale permet d'agréger à grande échelle et en conformité avec la réglementation en vigueur toutes les données, de différentes natures (antécédents, distribution de dose de radiothérapie, traitements associes, etc), de patients irradiés pour une tumeur. La PMRT est soutenue par la Région Normandie à travers le dispositif RIN/Recherche qui a financé l'infrastructure de collecte de données cliniques qui est aujourd'hui opérationnel et en production.
Dans le cadre de la démarche PMRT, les données usuellement recueillies sont enrichies avec des données paracliniques standardisées fournissant des indicateurs plus sensibles que l'examen médical (Bilan sanguine beaucoup plus détaillé qu'en pratique de soins courantes). Ces données extraites, à l'échelle d'une population, permettrons à l'avenir de déterminer, à l'échelle du patient, la meilleure modalité a priori d'irradiation possible, dans une démarche de médecine personnalisée. En effet, le plateau Caennais dispose de nombreuses techniques d'irradiation, innovantes, et va s'enrichir d'une machine d'hadronthérapie permettant de délivrer des ions carbone, helium etc.
Contraintes et risques
Circuits pionniers entre structures d'une part rattachées à l'INSB (biologie) d'autre part à l'IN2P3 (physique)
Recrutement médical (prévision cependant faite selon un "worst case scenario" et avec un élargissement possible des critères d'inclusion le cas échéant) .
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