Topic description
Les maladies inflammatoires chroniques représentent un défi croissant pour la société et la santé publique à l'échelle mondiale. Leur incidence a fortement augmenté ces dernières décennies, en lien avec des facteurs environnementaux, alimentaires et liés au mode de vie. L'exposition prolongée à des polluants, des déséquilibres alimentaires et des stimulations inflammatoires faibles et répétées est désormais reconnue comme un facteur majeur d'activation immunitaire soutenue. Ces conditions sont associées à des altérations persistantes des programmes d'expression génique dans les cellules immunitaires innées, notamment les macrophages, qui maintiennent des états transcriptionnels inflammatoires longtemps après le stimulus initial.
Au niveau cellulaire, ces réponses inflammatoires durables ne peuvent pas être expliquées uniquement par des voies de signalisation transitoires, mais reposent sur des mécanismes régulateurs stables ou semi-stables opérant au niveau de la transcription et de l'organisation nucléaire.
Des avancées récentes ont révélé que la transcription est spatialement organisée dans le noyau via des condensats biomoléculaires dynamiques, qui concentrent facteurs de transcription, coactivateurs et ARN polymérase II sur les régions régulatrices actives. Ces condensats sont de plus en plus considérés comme des régulateurs clés de la robustesse et de la réactivité transcriptionnelle, bien que les mécanismes contrôlant leur formation, stabilité et adaptabilité restent peu compris.
Une caractéristique majeure des régions régulatrices actives est la production locale d'ARN non codants à courte durée de vie, tels que les RNA amplificateurs (enhancer RNAs - eRNAs) et les PROMPTs. Ces ARN, produits à proximité spatiale et temporelle des condensats transcriptionnels, restent confinés au noyau et peuvent influencer activement le comportement des condensats via des effets dépendants de la concentration, des caractéristiques séquentielles et des interactions ARN-protéines, se positionnant comme des régulateurs dynamiques de l'organisation nucléaire plutôt que comme de simples sous-produits de transcription.
Ce projet doctoral en miroir constitue une nouvelle collaboration entre deux équipes, l'une en biologie expérimentale (IGH) et l'autre en physique théorique (L2C). Il vise à élucider comment les ARN non codants dérivés des amplificateurs et des promoteurs régulent dynamiquement les condensats transcriptionnels et contribuent à la persistance des états transcriptionnels inflammatoires. Le projet combine des perturbations expérimentales précises des niveaux d'ARN nucléaire, l'imagerie quantitative de la dynamique des condensats, et le séquençage ARN longue lecture pour caractériser la longueur, la structure et les modifications des ARN. En parallèle, un projet miroir orienté physique-mathématique modélisera comment la concentration, les caractéristiques de séquence et la longueur des ARN influencent la formation et la stabilité des condensats, fournissant un cadre interconnecté reliant observations moléculaires et principes physiques.
En intégrant biologie expérimentale et physique théorique, ce projet cherche à établir un cadre mécanistique reliant la biologie des ARN, l'organisation nucléaire et l'inflammation persistante. Au-delà du contexte inflammatoire, il vise à révéler les principes généraux par lesquels des signaux environnementaux et métaboliques modulant la régulation génique à long terme agissent via l'organisation physique du noyau, apportant des perspectives sur l'interaction entre ARN, chromatine et condensats transcriptionnels.
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Chronic inflammatory diseases represent a growing societal and public health challenge world-wide. Their incidence has increased markedly over recent decades, in parallel with environmental, dietary, and lifestyle changes. Long-term exposure to pollutants, dietary imbalances, and repeated low-grade inflammatory stimuli is now recognized as a major contributor to sustained immune activation. These conditions are associated with persistent alterations in gene expression programs in innate immune cells, particularly macrophages, which maintain inflammatory transcriptional states long after the initial trigger.
At the cellular level, long-lasting inflammatory responses cannot be fully explained by transient signalling pathways alone, pointing instead to stable or semi-stable regulatory mechanisms operating at the level of transcription and nuclear organization. Recent advances have revealed that transcription is spatially organized within the nucleus through the formation of dynamic bio-molecular condensates, which concentrate transcription factors, coactivators, and RNA polymerase II at active regulatory regions. These condensates are increasingly viewed as key regulators of transcriptional robustness and responsiveness, yet the mechanisms controlling their formation, stability, and adaptability remain poorly understood.
A defining feature of active regulatory regions is the local production of short-lived non-coding RNAs, including enhancer RNAs (eRNAs) and promoter upstream transcripts (PROMPTs). These RNAs are generated in close spatial and temporal proximity to transcriptional condensates and remain confined to the nucleus. Emerging evidence indicates that they can actively influence condensate behaviour through concentration-dependent effects, sequence-encoded features, and RNA-protein interactions, positioning them as dynamic regulators of nuclear organization rather than passive transcriptional byproducts.
This mirror doctoral project represents a new collaboration between two teams in experimental biology (IGH) and theoretical physics (L2C). It aims to elucidate how enhancer- and promoter-derived non-coding RNAs dynamically regulate transcriptional condensates, and how these mechanisms contribute to the persistence of inflammatory transcriptional states. The project will combine precise experimental perturbations of nuclear RNA levels, quantitative imaging of condensate dynamics, and long-read RNA sequencing to characterize RNA length, structure, and modification patterns. In parallel, a mathematical-physics oriented mirror project will model how RNA concentration, sequence features, and length influence condensate formation and stability, providing an interdependent framework that links molecular observations to physical principles of condensate behaviour.
By integrating experimental biology and theoretical physics approaches, this work seeks to establish a mechanistic framework linking RNA biology, nuclear organization, and persistent inflammation. Beyond the context of inflammation, the project aims to uncover general principles by which environmental and metabolic cues modulate long-term gene regulation through the physical organization of the nucleus, providing insight into the interplay between RNA, chromatin, and transcriptional condensates.
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Début de la thèse : 01/10/
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