Marquage isotopique de molécules pharmaceutiques via de nouveaux procédés d'activation: déverrouiller l'accès aux traceurs tritiés et aux médicaments deutérés // isotopic labelling of pharmaceutical molecules using new activation processes: unlocking the

Topic description

Le développement de méthodes efficaces de marquage isotopique (échange d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par ses isotope lourds le deutérium ou le tritium) est de première importance. En effet, outre les applications de molécules marquées isotopiquement pour l'étude des mécanismes enzymatiques et chimiques, de nombreuses applications mettant en jeu ce type de composés se sont développées ces dernières années dans divers domaines scientifiques dont l'industrie pharmaceutique. Tout d'abord, les molécules marquées isotopiquement sont utilisées pour étudier le devenir in vivo de substances d'intérêt biologique. D'autres applications, tirant profit de l'effet cinétique isotopique primaire ont aussi motivé le développement de méthodes de marquage, comme la possibilité d'augmenter le temps de demi-vie mais aussi de réduire les effets secondaires d'un principe actif. Ce concept évoqué pour la première fois il y a une cinquantaine d'année arrive aujourd'hui à maturité avec la mise sur le marché probable de plusieurs médicaments deutérés (la deutetrabenazine - Austedo® - a reçu en l'approbation de la FDA). De par son importance, cette application renforce l'intérêt du développement de méthodes de marquage sélectives de molécules, notamment à proximité d'hétéroatomes autour desquels de nombreuses réactions conduisant à la métabolisation ont lieu. C'est dans ce contexte que s'inscrivent les travaux menés au Laboratoire de Marquage Isotopique (LMI) visant à développer des méthodes d'échanges isotopiques innovantes. Depuis, des méthodes de marquage de différentes sous-structures récurrentes dans les produits d'intérêt biologique ont été mises au point via des échanges isotopiques directs hydrogène/deutérium/tritium (H/D/T), catalysés notamment par des nanoparticules métalliques. Le projet de recherche s'inscrit dans la continuité de ces travaux sur l'échange isotopique. Il s'agira de développer le marquage de structures d'intérêt biologique (traceurs et candidats médicaments) via de nouveaux procédés d'activation. L'utilisation de catalyseurs synthétisés au laboratoire permettra de découvrir de nouvelles réactivités et d'améliorer les marquages existants. L'étudiant(e) aura également accès aux réacteurs en flux continu et de mécanochimie disponibles au laboratoire pour l'optimisation des procédés.
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The development of effective isotopic labelling methods (replacing one or more hydrogen atoms by its heavy isotopes deuterium or tritium) is of paramount importance. In addition to the applications of isotopically labelled molecules for the study of enzymatic and chemical mechanisms, numerous applications involving this type of compounds have been developed in various scientific fields, including the pharmaceutical industry. Firstly, isotopically labelled molecules are used to study the in vivo fate of molecules of biological interest. Other applications, taking advantage of the primary isotopic kinetic effect, have also motivated the development of labelling methods, such as the possibility of increasing the half-life but also reducing the side effects of an active ingredient. This concept, first proposed fifty years ago, is now coming to fruition with the advent of deuterated drugs (deutetrabenazine - Austedo® - received FDA approval in ). Given its importance, this application reinforces the interest in developing selective methods for labelling molecules, particularly in the vicinity of heteroatoms where many reactions leading to metabolisation take place. In this context, the work carried out at the Isotopic Labelling Laboratory (LMI) aims to develop innovative isotopic exchange methods. Since, labelling methods have been developed for the labelling of various recurring substructures in products of biological interest via direct hydrogen/deuterium/tritium (H/D/T) isotope exchange, catalyzed in particular by metal nanoparticles. The PhD research project is a continuation of this work on isotopic exchange. It will involve developing the labelling of structures of biological interest via new activation processes. The use of catalysts synthesized in the laboratory will enable the discovery of new reactivity and the improvement of existing labelling methods. The student will also have access to the continuous flow and mechano-reactors available in the laboratory for process optimization.
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Début de la thèse : 05/10/

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Contrats ED : Programme blanc GS-Chimie