Topic description
Les lésions de la moelle épinière constituent un problème majeur de santé publique pour lequel il n'existe toujours pas de traitement curatif. L'interluminescence permet une modulation non invasive, dépendante de l'activité et synapse-spécifique, des circuits neuronaux. Notre hypothèse de recherche est que la neuromodulation par interluminescence d'interneurones génétiquement ciblés peut améliorer la récupération fonctionnelle après une lésion médullaire.
Notre premier objectif est de caractériser les interneurones V1 et V2a, qui jouent un rôle crucial dans la réorganisation des circuits spinaux après une lésion. Nous avons collecté des échantillons de moelle épinière humaine et réalisé une analyse transcriptomique de noyaux neuronaux à l'échelle du noyau unique. Nous avons identifié les clusters humains homologues aux populations murines V1 et V2a et procédons actuellement à la validation morphologique.
Notre deuxième objectif est d'obtenir une expression ciblée des actuateurs interluminescents dans ces interneurones génétiquement identifiés. Nous injecterons un vecteur ConVERGD unique dans la moelle épinière lombaire de souris triple-transgéniques afin d'obtenir une expression de la luciférase présynaptique dans les afférences proprioceptives et l'expression postsynaptique de l'opsine dans les interneurones spinaux V1 ou V2a.
Notre dernier objectif est de tester le potentiel du renforcement par interluminescence des afférences proprioceptives vers les microcircuits V1 ou V2a. Après une lésion au niveau de T10, nous administrerons le substrat de la luciférase uniquement aux animaux stimulés. La récupération locomotrice sera évaluée quantitativement à l'aide de paramètres cinématiques, et le recrutement des interneurones spinaux sera étudié par priorisation snRNA-seq.
Ce projet fournira un nouveau cadre translationnel pour une approche plus « écologique » et autorégulée visant à favoriser la réorganisation des circuits neuronaux après une lésion de la moelle épinière.
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Spinal cord injury (SCI) is a major public health concern for which there is still no cure. Interluminescence allows for non-invasive, activity-dependent and synapse-specific modulation of neural circuits. Our research hypothesis is that interluminescence neuromodulation of genetically targeted interneurons can improve functional outcome after SCI.
Our first aim is to identify cross-species genetic markers of V1 and V2a interneurons, which are crucial in reorganizing spinal circuits after injury. We collected human spinal cord samples from brain-dead patients and performed single nuclei transcriptomic analysis of sorted neuronal nuclei. Using a ML-classifier, we determined human clusters homologous to mouse V1 and V2a subpopulations and are currently validating their morphological features.
Our second aim is to achieve targeted delivery and expression of interluminescent tools in these genetically identified interneurons. We will inject a single ConVERGD vector in the lumbar spinal cord of triple-transgenic mice to achieve targeted expression of the presynaptic luciferase in proprioceptive afferents and postsynaptic expression of the ChRmine opsin in either V1 or V2a spinal interneurons. We will confirm interluminescence-mediated neural activity using cFos markers.
Our last aim is to test the potential of interluminescence-mediated reinforcement of proprioceptive inputs to V1- or V2a-microcircuits in promoting locomotor recovery after SCI in a mouse model. Following intraspinal injection of our ConVERGD vector, we will perform a T10 crush injury and administer the luciferase substrate (coelenterazine) only to stimulated animals. Locomotor recovery will be assessed quantitively with kinematics parameters, and recruitment of spinal interneurons will be explored with snRNA-seq priorization.
This project will provide a new translational framework for a more “ecological”, self-regulating, approach to drive reorganization of neuronal circuits after SCI.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
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Contrats ED : Programme blanc GS-LSaH*Programme pour normalien (hors ENS Paris-Saclay) et polytechnicien*Programme pour normalien ENS Paris-Saclay*Région Ile de France - DIM (Domaine d'Intérêt Majeur)
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