Contribution du microbiote intestinal dans la susceptibilité aux colites induites par l'immunothérapie: caractérisation des mécanismes, stratégies de prévention et modèles de prédiction // contribution of the gut microbiota to susceptibility to immunothe

Topic description

Ces dernières années, l'utilisation d'anticorps monoclonaux inhibant les points de contrôle immunitaires (ICI) tels que CTLA-4 ou PD-1/PD-L1 a révolutionné le traitement de nombreux cancers. Toutefois, les réponses immunologiques à ces blocages induisent de fréquents effets indésirables, en particulier des colites pouvant s'apparenter aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (PMID ). La survenue de colites immuno-induites peut ainsi atteindre jusqu'à 50% des patients recevant une immunothérapie (PMID ), en interférant notamment avec les réponses lymphocytaires systémiques et mucosales. Au-delà du rôle clé bien démontré du microbiote intestinal vis-à-vis de l'efficacité antitumorale des ICI, il est désormais clairement établi que sa composition influence aussi grandement le risque de développer ce type de colites et leurs intensités (PMID ). Il est essentiel d'identifier les déterminants fonctionnels des taxons microbiens impliqués défavorablement (pathobiontes) et bénéfiques, susceptibles d'en limiter l'apparition (symbiontes), afin de les anticiper chez les patients mais aussi de les prendre en charge en modulant le microbiote.
Un modèle murin mimant les biothérapies est relativement bien établi dans la littérature pour appréhender les colites immuno-induites (PMID ). Alternativement, l'utilisation de petites molécules inhibitrices de ces ICI doit aussi permettre de reproduire les conséquences inflammatoires intestinales indésirables de ces traitements.
Compte-tenu de l'expertise acquise au laboratoire sur la diversité phénotypique pro- et anti-inflammatoire de nombreux isolats cliniques bactériens, le projet évaluera notamment (i) les conséquences du portage asymptomatique de souches connues pour leur potentiel pro-inflammatoire telles que des souches adhérentes et invasives d'E.coli (AIEC) ou encore d'autres pathobiontes potentiels du phylum des Proteobacteria (ii) l'impact de symbiontes, parmi lesquels diverses souches anaérobies (Bacteroides spp, Bifidobacterium spp) et (iii) l'efficacité de probiotiques commerciaux reconnus, dans ce contexte particulier de colite immuno-induite. Un accent particulier et original investiguera le rôle de microorganismes inactivés (parabiotiques et postbiotiques) (PMID : ) et les mécanismes associés dans le contrôle de ces réponses inflammatoires. Enfin, la possibilité de réaliser des transferts de microbiotes issus de patients traités ou par mono- ou bi-immunothérapies ICI, caractérisés par métagénomique, doit permettre d'établir la preuve de concept d'un modèle murin prédictif de colites immuno-induites.
Ce projet translationnel et collaboratif est à l'interface entre recherche fondamentale et appliquée, offrant des perspectives cliniques prometteuses tant dans la prédiction des effets indésirables que dans leur prévention via des stratégies interventionnelles modulant le microbiote intestinal.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

In recent years, the use of monoclonal antibodies that inhibit immune checkpoints (ICIs) such as CTLA-4 or PD-1/PD-L1 has revolutionized the treatment of many cancers. However, the immune responses to these blockages induce frequent adverse effects, particularly colitis that can resemble chronic inflammatory bowel disease (PMID ). The occurrence of immune-induced colitis can thus reach up to 50% of patients receiving immunotherapy (PMID ), interfering in particular with systemic and mucosal lymphocyte responses. Beyond the well-demonstrated key role of the gut microbiota in the antitumor efficacy of ICIs, it is now clearly established that its composition also greatly influences the risk of developing this type of colitis along with its severity (PMID ). It is thus essential to identify the functional determinants of the microbial taxa involved in either adverse effects (pathobionts) and beneficial effects, which may limit such colitis occurrence (symbionts), in order to anticipate them in patients but also to manage them by modulating the microbiota.
A mouse model mimicking biotherapies is relatively well established in the literature for understanding immune-induced colitis (PMID ). Alternatively, the use of small molecules that inhibit these ICIs should also make it possible to reproduce the undesirable inflammatory intestinal consequences of these treatments.
Given the expertise acquired in the laboratory on the pro- and anti-inflammatory phenotypic diversity of numerous clinical bacterial isolates, the project will evaluate in particular (i) the consequences of the asymptomatic carriage of strains known for their pro-inflammatory potential, such as adherent and invasive strains of E. coli (AIEC) or other potential pathobionts of the Proteobacteria phylum; (ii) the impact of symbionts, including various anaerobic strains (Bacteroides spp, Bifidobacterium spp); and (iii) the efficacy of recognized commercial probiotics in this particular context of immune-induced colitis. A special and original attention will be focused on investigating the role of inactivated microorganisms (parabiotics and postbiotics) (PMID: ) and the associated mechanisms in controlling these inflammatory responses. Finally, the possibility of performing microbiota transfers from patients treated with single or dual ICI immunotherapies, characterized by metagenomics, should enable the establishment of proof of concept for a mouse model predictive of immune-induced colitis.
This translational and collaborative project lies at the interface between fundamental and applied research, offering promising clinical prospects both in the prediction of adverse effects and in their prevention via interventional strategies that modulate the gut microbiota.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral