Les calcifications vasculaires (CV) dues à l’accumulation anormale des cristaux d’hydroxyapatite dans les artères sont des indicateurs de risque de maladies cardiovasculaires et de mortalité. Les CV sont associées au vieillissement, au diabète, à la maladie rénale chronique, mais aussi à des maladies rares telles que le PXE (Pseudoxanthome élastique). La physiopathologie de la CV n’est pas clairement élucidée et aucune stratégie thérapeutique n’est efficace pour réduire les CV. Le développement de la CV est un processus cellulaire complexe et dépend de l’équilibre entre des facteurs pro- et anti-calcifiants. Récemment, des niveaux circulants réduits de pyrophosphate (PPi, l’inhibiteur physiologique des cristaux d’hydroxyapatite) ont été proposés comme un mécanisme physiopathologique commun dans certaines maladies acquises et génétiques présentant des CV. Par ailleurs, le zinc a récemment été identifié comme un régulateur efficace de la CV, mais les mécanismes associés à cette régulation sont mal compris. Au vu des données préliminaires encourageantes, nous émettons l’hypothèse que le zinc affecte l’homéostasie du PPi et, par cette voie, prévient la calcification ectopique.
Les objectifs de cette thèse sont (i) d’élucider l’effet du zinc sur le PPi extracellulaire in vitro dans plusieurs types cellulaires impliqués dans l’homéostasie du PPi et la calcification (hépatocytes, cellule rénale, cellule musculaire lisse artérielle, cellule endothéliales). Plus précisément, nous chercherons à déterminer si le Zn affecte les enzymes produisant le PPi, les enzymes dégradant le PPi ou les protéines membranaires impliquées dans l'efflux d'ATP ou de PPi. Nous déterminerons également si le Zn réduit la calcification des fibroblastes dermiques dérivés de patients PXE et s'il s'accompagne d'une augmentation de la concentration extracellulaire de PPi, (ii) d’étudier le lien entre le zinc et le PPi circulants, ainsi que la CV dans une cohorte de patients PXE (CHU Nice), et nous étudierons si l'administration orale de zinc entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de PPi en fonction du temps chez les patients PXE dans le cadre d'une étude pharmacocinétique.
Ce projet de thèse permettra d’améliorer notre compréhension des mécanismes physiopathologiques de la CV et ouvrira de nouvelles stratégies dans le traitement du PXE, comme restaurer les niveaux physiologiques de PPi par une supplémentation en zinc.
Contexte de travail
L’équipe Canaux ioniques et Biominéralisation du Laboratoire de Physiomédecine Moléculaire (LP2M) dépend du CNRS, principal organisme de recherche en France et l’Université Côte d’Azur labellisée « Université d’Excellence ». Le laboratoire est situé à la Faculté de Médecine au cœur de Nice, dans la magnifique région de la Côte d’Azur. Il offre un environnement scientifique de haute qualité avec accès à toutes les plateformes de base requises ainsi qu’une interaction avec les cliniciens.
Contraintes et risques
Travail isolé possible
Travail sur échantillons biologiques humains.
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