Topic description
ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) est une kinase essentielle au maintien de l'intégrité du génome 1. ATM est activée rapidement en réponse aux cassures double brin de l'ADN (DSB), la forme la plus délétère de dommage à l'ADN, et phosphoryle de nombreux substrats afin de promouvoir la réparation de l'ADN et l'arrêt du cycle cellulaire, notamment via la kinase Chk2 agissant en aval. Des mutations perte de fonction d'ATM sont responsables du syndrome humain d'Ataxie-Télangiectasie (AT), caractérisé par une neurodégénérescence, une immunodéficience, une hypersensibilité aux rayonnements ionisants et un risque accru de cancer.
En raison de son rôle central dans la réparation des DSB, ATM constitue une cible thérapeutique particulièrement attractive. L'inhibition pharmacologique d'ATM a démontré qu'elle potentialise l'effet cytotoxique de la radiothérapie et de chimiothérapies génotoxiques, et plusieurs inhibiteurs pharmacologiques ont été développés 2. De plus, l'inhibition d'ATM pourrait être exploitée dans le cadre de stratégies de létalité synthétique afin d'éliminer sélectivement les cellules cancéreuses déficientes dans des voies alternatives de réparation de l'ADN.
Le carcinome séreux ovarien de haut grade (HGSOC) représente plus de 70 % des cancers de l'ovaire et constitue la principale cause de mortalité par cancer gynécologique en Europe, avec un taux de létalité à cinq ans pouvant atteindre 70 %. Le diagnostic tardif et les rechutes tumorales fréquentes sous chimiothérapie standard contribuent à ce mauvais pronostic. Un défaut de recombinaison homologue (HR) est observé dans environ 50 % des HGSOC, fournissant une opportunité thérapeutique pour un traitement via des inhibiteurs de PARP (PARPi). Bien que les PARPi aient démontré une efficacité clinique, des mécanismes de résistance émergent fréquemment. Des études précliniques indiquent qu'une inhibition combinée d'ATM et de PARP pourrait surmonter certaines formes de résistance aux PARPi 3. Les tumeurs HGSOC se caractérisent également par des altérations fréquentes du point de contrôle G1/S (dans la quasi-totalité des cas perte de fonction de TP53) et par une dérégulation de l'entrée en phase S liée à la perte de RB1, à la diminution de l'expression de CDKN2A/p16, à la surexpression des Cyclines D1/2 ou à l'amplification/surexpression de CyclinE1 (CCNE1, ~20 %), conduisant à un stress réplicatif (RS) chronique. Un stress réplicatif persistant favorise l'accumulation de DSB 4, rendant l'inhibition d'ATM particulièrement pertinente dans les tumeurs présentant un RS élevé, notamment les HGSOC avec amplification/surexpression de CCNE1.
Dans le présent projet doctoral, nous visons à : (i) mieux caractériser la régulation, les mécanismes et les limitations fonctionnelles de la voie de signalisation ATM/Chk2 (Axe I); et (ii) définir la signature d'activité ATM/Chk2 dans des cellules HGSOC déficientes en HR versus présentant un stress réplicatif chronique, afin d'identifier les contextes génétiques dans lesquels l'inhibition d'ATM serait la plus efficace pour induire la mort des cellules cancéreuses (Axe II). Des travaux antérieurs ont montré que des cellules possédant une voie ATM/Chk2 fonctionnelle peuvent entrer en mitose avec des DSB persistantes après irradiation ionisante ou traitement par étoposide, indiquant que le point de contrôle ATM/Chk2 présente des limitations fonctionnelles encore mal comprises et susceptibles de contribuer à l'accumulation d'altérations génomiques au cours de la tumorigenèse 5. Ajoutant à cette complexité, l'arrêt au point de contrôle en G1, essentiel au maintien de la stabilité génomique, semble dépendre d'une activité soutenue de Chk2 plutôt que d'ATM 6, tandis que Chk2 est dispensable pour le point de contrôle en G2 dans certaines cellules cancéreuses 7(Axe I).
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ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) est une kinase essentielle au maintien de l'intégrité du génome1. ATM est activée en réponse aux cassures double brin de l'ADN (DSB), la forme la plus délétère de dommage à l'ADN, et phosphoryle de nombreux substrats afin de promouvoir la réparation de l'ADN et l'arrêt du cycle cellulaire, notamment via la kinase Chk2. La perte de fonction d'ATM est responsable du syndrome d'Ataxie-Télangiectasie (AT), caractérisé par une neurodégénérescence, une immunodéficience, une hypersensibilité aux rayonnements ionisants et un risque accru de cancer.
En raison de son rôle central dans la réparation des DSB, ATM constitue une cible thérapeutique particulièrement attractive. L'inhibition pharmacologique d'ATM potentialise l'effet cytotoxique de la radiothérapie et de chimiothérapies génotoxiques, et plusieurs inhibiteurs ont été développés 2. L'inhibition d'ATM est également explorée dans le cadre de stratégies de létalité synthétique afin d'éliminer sélectivement les cellules cancéreuses déficientes dans des voies alternatives de réparation de l'ADN.
Le carcinome séreux ovarien de haut grade (HGSOC) représente plus de 70 % des cancers de l'ovaire et constitue la principale cause de mortalité par cancer gynécologique en Europe. Un défaut de la recombinaison homologue (HR) est observé dans ~50 % des HGSOC, ce qui a fourni une opportunité thérapeutique pour un traitement via des inhibiteurs de PARP (PARPi) ciblant des mécanismes alternatifs. Bien que les PARPi aient démontré une efficacité clinique, des mécanismes de résistance émergent fréquemment. Des études précliniques indiquent qu'une inhibition combinée d'ATM et de PARP pourrait surmonter certaines formes de résistance aux PARPi 3. Les tumeurs HGSOC se caractérisent également par une altération du point de contrôle G1/S (perte de fonction de TP53) et par une dérégulation de l'entrée en phase S liée à la perte de RB1, à la diminution de l'expression de CDKN2A/p16, à la surexpression des Cyclines D1/2 ou à l'amplification/surexpression de CyclinE1 (~20 % des cas), conduisant à un stress réplicatif chronique. Un stress réplicatif persistant favorise l'accumulation de DSB4, rendant l'inhibition d'ATM particulièrement pertinente dans les tumeurs présentant un RS élevé, comme liées à l'amplification/surexpression de CyclinE1.
Dans ce projet doctoral, nos objectifs sont: (i) de mieux caractériser la régulation et les limitations fonctionnelles de la voie de signalisation ATM/Chk2 (Axe I); (ii) de déterminer les signatures d'activité ATM/Chk2 dans des cellules HGSOC déficientes en HR versus présentant un RS chronique, afin d'identifier les contextes génétiques dans lesquels l'inhibition d'ATM pourrait être la plus efficace pour induire la mort des cellules cancéreuses (Axe II). Des travaux antérieurs ont montré que des cellules possédant une voie ATM/Chk2 fonctionnelle peuvent entrer en mitose avec des DSB persistantes, indiquant que le point de contrôle ATM/Chk2 présente des limitations fonctionnelles encore mal comprises et susceptibles de contribuer à l'accumulation d'altérations génomiques au cours de la tumorigenèse (Axe I)5. La sensibilité différentielle des cellules HGSOC, présentant divers profils mutationnels, aux inhibiteurs d'ATM pourrait dépendre du niveau d'activité intrinsèque et/ou du profil d'activation de la voie de signalisation ATM, des paramètres qui sont restés jusqu'à présent inaccessibles en cellules vivantes. Nous émettons l'hypothèse que les cellules présentant une activité ATM élevée seraient plus dépendantes d'ATM pour leur survie et donc plus sensibles à son inhibition (Axe II). Afin de répondre à ces questions et d'atteindre nos objectifs, nous avons développé les premiers biosenseurs FRET des kinases ATM et Chk2, dotés d'une excellente sensibilité et adaptés au suivi en cellules vivantes. Par cette approche, nous visons à développer des biomarqueurs prédictifs innovants de la sensibilité à l'inhibition d'ATM/Chk2.
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Début de la thèse : 01/10/
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