Décryptage expérimental et modélisation informatique des mécanismes moléculaires de l'invasion des cellules tumorales // experimental deciphering and computational modelling of the molecular mechanisms of tumor cell invasion

Topic description

Le projet de doctorat vise à élucider et à modéliser quantitativement comment les cellules tumorales envahissent collectivement la membrane basale (MB), une matrice extracellulaire nanoporeuse spécialisée composée principalement de fibres de collagène IV et de laminines.
Les fibres de collagène IV étant stabilisées par des liaisons covalentes, la MB constitue une barrière mécanique que les cellules ne peuvent pas franchir librement. Si la rupture de la MB est classiquement attribuée à l'activité des protéases, de plus en plus de preuves montrent que les cellules tumorales peuvent envahir l'organisme par des mécanismes indépendants des protéases. En particulier, les filopodes riches en actine semblent capables d'agrandir mécaniquement les pores de la MB par déformation plastique de la matrice.
S'appuyant sur nos travaux récents, qui ont introduit un modèle biophysique quantitatif des interactions entre les amas tumoraux et la BM [Hernandez et al., ], ce projet étudiera comment les forces mécaniques et le renouvellement de la matrice coopèrent pour permettre l'invasion. Dans ce cadre, le cluster de cellules tumorales est représenté comme une surface énergétique en évolution, tandis que la BM est modélisée comme un réseau dynamique d'éléments discrets correspondant à des liaisons croisées de collagène actives et inactives. Cette description rend compte du fait que le renouvellement du collagène IV peut moduler de manière transitoire la densité des liaisons croisées, créant potentiellement des points faibles mécaniquement permissifs au sein d'une matrice par ailleurs restrictive.
Des simulations préliminaires ont démontré que la synchronisation entre la dynamique du renouvellement du collagène et l'activité filopodiale peut entraîner un élargissement des pores, fournissant ainsi une base mécanistique pour l'invasion indépendante des protéases. En particulier, le modèle prédit l'émergence de deux populations complémentaires de filopodes : l'une contribuant à l'affaiblissement global de la matrice et l'autre favorisant l'expansion locale des pores nécessaire à la translocation cellulaire.
Le projet de doctorat proposé étendra ce cadre de modélisation afin d'intégrer d'autres mécanismes clés impliqués dans l'invasion collective, notamment la déformabilité nucléaire, la contractilité acto-myosine et l'adhésion cellulaire. L'imagerie expérimentale en accéléré fournira des mesures quantitatives permettant de paramétrer et de valider le modèle, ce qui permettra une exploration systématique des régimes d'invasion inaccessibles expérimentalement.
En combinant une modélisation mathématique fondée sur des principes biophysiques avec une validation expérimentale ciblée, ce projet vise à identifier les conditions dynamiques et mécaniques minimales requises pour le franchissement de la BM et à établir un cadre prédictif pour l'invasion tumorale collective.
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The PhD project aims to elucidate and quantitatively model how tumor cells collectively invade through the basement membrane (BM), a specialised nanoporous extracellular matrix mainly composed of collagen IV fibres and laminins.
Because collagen IV fibres are stabilised by covalent cross-links, the BM constitutes a mechanical barrier that cells cannot freely cross. While BM breaching is classically attributed to protease activity, increasing evidence shows that tumour cells can invade through protease-independent mechanisms. In particular, actin-rich filopodia appear capable of mechanically enlarging BM pores through plastic deformation of the matrix.
Building on our recent work, which introduced a quantitative biophysical model of tumour cluster–BM interactions [Hernandez et al., ], this project will investigate how mechanical forces and matrix turnover cooperate to enable invasion. In this framework, the tumour cell cluster is represented as an evolving energetic surface, while the BM is modelled as a dynamic network of discrete elements corresponding to active and inactive collagen cross-links. This description captures the fact that collagen IV turnover can transiently modulate cross-link density, potentially creating mechanically permissive weak spots within an otherwise restrictive matrix.
Preliminary simulations demonstrated that synchronisation between collagen turnover dynamics and filopodial activity can drive pore enlargement, providing a mechanistic basis for protease-independent invasion. In particular, the model predicts the emergence of two complementary filopodium populations: one contributing to global matrix weakening and another promoting local pore expansion required for cell translocation.
The proposed PhD project will extend this modelling framework to integrate additional key mechanisms involved in collective invasion, including nuclear deformability, acto-myosin contractility, and cell–cell adhesion. Experimental time-lapse imaging will provide quantitative measurements to parameterise and validate the model, enabling a systematic exploration of invasion regimes that are inaccessible experimentally.
By combining mathematical modelling grounded in biophysical principles with targeted experimental validation, this project aims to identify the minimal dynamical and mechanical conditions required for BM crossing and to establish a predictive framework for collective tumour invasion.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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