Effet de la viscoélasticité sur la clairance de mucus dans l'arbre trachéobronchique // effect of viscoelasticity on mucus clearance in the tracheobronchial tree

Topic description

La clairance de mucus dans l'arbre trachéobronchique (ATB) humain est assurée par deux mécanismes: la clairance mucociliaire, c.-à-d. par le battement coordonné de cils couvrant l'épithélium et immergés dans une couche périciliaire de liquide newtonien, permettant ainsi le transfert de quantité de mouvement à la couche de mucus au dessus; la toux, c.-à-d. une augmentation soudaine du débit d'air, qui s'installe lorsque les voies respiratoires sont obstruées par des bouchons de mucus se formant dû à l'instabilité de Plateau-Rayleigh.

Bien que l'importance de la rhéologie du mucus, et en particulier sa viscoélasticité, soit reconnue pour les maladies respiratoires telles que la mucoviscidose, les mécanismes sous-jacents restent à élucider et à quantifier (Spagnolie et al., Springer, ) : ``Why clearance is reduced is an open question, relating back to the need for predictive models that evaluate clearance efficiency versus viscoelastic characterization''. En raison de la complexité du système physiologique considéré, p. ex. l'interaction fluide-structure liée à la MCC, ou encore la géométrie de l'ATB, les modèles théoriques/numériques disponibles restent limités (Levy et al., Int. Com. Biol., ) : ``Mathematically, the flow of mucus in biologically relevant geometries, volumes, and driving conditions has not been simulated yet with any degree of physiological relevance''. De tels modèles doivent être validés et alimentés par des expériences de laboratoire ex vivo qui visent certaines caractéristiques clés du système physiologique entier.

Dans ce projet de thèse, nous visons à élucider davantage l'hydrodynamique de la clairance de mucus, et en particulier le rôle de la viscoélasticité, par trois voies :

Modélisation et simulations : Développer un modèle hydrodynamique continu, qui tient compte (i) de la viscoélasticité du mucus, (ii) du transfert de quantité de mouvement depuis les cils, (iii) de la géométrie cylindrique des voies respiratoires (cause de l'instabilité de Plateau-Rayleigh), (iv) de la sécrétion continue de mucus à la surface épithéliale, (v) de l'effet de différents régimes d'écoulement d'air, c.-à-d. la respiration normale, la ventilation assistée et la toux. Cette approche combinera des simulations numériques directes avec le code Basilisk et des solutions asymptotiques dans la limite des écoulements de Stokes. Des résultats préliminaires suggèrent que la viscoélasticité peut précipiter la rupture du bouchon, un phénomène associé à des oscillations spatio-temporelles dans le film résiduel de part et d'autre d'un bouchon. Ces simulations seront effectuées sur des domaines axisymétriques ou entièrement tridimensionnels, à l'aide de calcul haute-performance, p. ex. au méso-centre RUCHE.

Expériences en laboratoire : Développer un modèle expérimental utilisant la microfluidique pour étudier le problème des événements d'occlusion, qui sont d'une pertinence médicale. L'accent sera mis sur la dynamique et la rupture des bouchons de liquide, entraînés par un gradient de pression, dans les fluides viscoélastiques. Des résultats préliminaires ont mis en évidence l'influence de la viscoélasticité sur la forme et la dynamique du bouchon, un effet qui reste à explorer davantage. Les expériences permettront de réaliser un régime d'écoulement de gaz pulsé et représenteront l'effet de la rhéologie du mucus en utilisant différents fluides modèles.

Bio-ingénierie : Développer des collaborations avec le domaine médical, c.-à-d. les médecins, les spécialistes de l'imagerie médicale et les équipes de recherche pharmaceutique, afin d'assurer la pertinence physiologique des approches de modélisation et expérimentales développées. L'un des défis à long terme est la mise à l'échelle du modèle hydrodynamique pour représenter l'ensemble de l'ATB tridimensionnel ( générations de voies respiratoires), que nous visons à réaliser en combinant des modèles de couche mince et des modèles de bifurcation.
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The clearance of mucus from the human tracheobronchial tree (TBT) is ensured by two mechanisms. Firstly, mucociliary clearance (MCC), i.e. the coordinated beating of cilia covering the epithelium, which are immersed in a layer of Newtonian periciliary liquid (PCL) and impart momentum to the mucus layer lying on top. Secondly, cough, i.e. a sudden increase in air flow rate, which sets in when airways are occluded by plugs of mucus forming via the Plateau-Rayleigh instability.

Although the relevance of mucus rheology, and in particular its viscoelasticity, is recognized for respiratory diseases such as cystic fibrosis, the underlying mechanisms remain to be elucidated and quantified (Spagnolie et al., Springer, ): ``Why clearance is reduced is an open question, relating back to the need for predictive models that evaluate clearance efficiency versus viscoelastic characterization''. Due to the complexity of the considered physiological system, e.g. the fluid-structure interaction underling MCC, and the branching geometry of the TBT, available theoretical/numerical models remain limited (Levy et al., Int. Com. Biol., ): ``Mathematically, the flow of mucus in biologically relevant geometries, volumes, and driving conditions has not been simulated yet with any degree of physiological relevance''. Such models need to be validated and fed by ex vivo laboratory experiments that represent only key features of the physiological system.

In this Ph.D., we aim to further elucidate the hydrodynamics of mucus clearance, and in particular the role of viscoelasticity, via three avenues:
Modelling and simulations: Develop a continuum hydrodynamic model, which accounts for (i) mucus viscoelasticity, (ii) transfer of momentum from the beating cilia, (iii) the cylindrical geometry of the airways (which can give rise to occlusion via the Plateau-Rayleigh instability), (iv) continuous mucus secretion at the epithelial surface, (v) the effect of different air flow regimes, i.e. normal breathing, assisted ventilation, and cough. This approach will combine direct numerical simulations with the code Basilisk and asymptotic solutions for Stokes flow. Preliminary results suggest that viscoelasticity can precipitate plug rupture, which may be the result of spatio-temporal oscillations within the residual film. Simulations will be performed on axisymmetric or fully three-dimensional computational domains, using high-performance computing, e.g. at the meso-center RUCHE.

Laboratory experiments: Develop an experimental model using microfluidics to study the problem of occlusion events, which are of medical relevance. The focus will be on the dynamics and rupture of liquid plugs driven by a pressure gradient in viscoelastic fluids. Preliminary results highlighted the influence of viscoelasticity on the plug's shape and dynamics, an effect that remains to be further explored. The experiments will account for a pulsed gas flow regime, and will represent the effect of mucus rheology by using different model fluids.

Bio-engineering: Develop collaborations with the medical field, i.e. medical doctors, medical imaging specialists, and pharmaceutical research teams, to ensure the physiological relevance of the developed modelling and experimental approaches. One long-term challenge is the up-scaling of the hydrodynamic model to represent the entire three-dimensional TBT ( airway generations), which we aim to achieve by combining thin-film and bifurcation models.
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Début de la thèse : 01/10/

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Contrats ED : Programme blanc GS-SIS