Approche mécanistique de l'impact des procédés de fabrication des dispersions solides amorphes sur la dissolution et la perméabilité des principes actifs administrés par voie orale // mechanistic approach of the impact of amorphous solid dispersion manufa

Topic description

De nombreux nouveaux principes actifs pharmaceutiques (APIs) présentent une faible solubilité aqueuse, ce qui limite leur dissolution dans le tractus gastro-intestinal et, par conséquent, leur absorption orale et leur biodisponibilité [1,2]. Pour surmonter cette limitation, les dispersions solides amorphes (DSA) [3], produites par extrusion à chaud (Hot-Melt Extrusion, HME) ou par séchage par pulvérisation (Spray Drying), représentent une stratégie majeure pour améliorer la dissolution.
Malgré les recherches approfondies sur les dispersions amorphes, la relation entre le procédé de fabrication, la structure à l'état solide, le comportement de dissolution et la perméabilité intestinale reste mal comprise, et la plupart des études existantes sont soit descriptives [4], soit limitées à un seul procédé de fabrication [5].
Ce projet de doctorat vise à étudier de manière systématique et mécanistique l'impact des procédés HME et Spray Drying sur la dissolution et la perméabilité des principes actifs pharmaceutiques :
1.Développer des dispersions solides amorphes en utilisant HME et le séchage par pulvérisation.
2.Réaliser une caractérisation microstructurale et moléculaire : fraction amorphe, interactions API– polymère, morphologie et surface spécifique.
3.Évaluer les performances biopharmaceutiques : cinétique de dissolution et maintien de la sursaturation.
4.Étudier la perméation intestinale à l'aide d'un modèle cellulaire Caco-2 (pour les molécules diffusant passivement).
5.Établir les relations entre structure, propriétés et performances.

Cette approche permettra de fournir une compréhension mécanistique intégrée pour optimiser la dissolution et la perméabilité des DSA et d'établir un cadre scientifique applicable à d'autres principes actifs pharmaceutiques faiblement solubles.
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Many new active pharmaceutical ingredients (APIs) exhibit poor aqueous solubility, which limits their dissolution in the gastrointestinal tract and consequently their oral absorption and bioavailability [1,2]. To overcome this limitation amorphous solid dispersions (ASDs) [3], produced by Hot-Melt Extrusion (HME) or Spray Drying, represent a major strategy to enhance dissolution.
Despite the extensive research on amorphous dispersions, the relationship between the manufacturing process, solid-state structure, dissolution behavior, and intestinal permeability remains poorly understood, and most existing studies are either descriptive [4] or limited to a single manufacturing process [5].

This PhD project aims to systematically and mechanistically investigate the impact of HME and Spray Drying processes on the dissolution and permeability of active pharmaceutical ingredients:
1. Develop amorphous solid dispersions using HME and spray drying.
2. Perform microstructural and molecular characterization: amorphous fraction, API–polymer interactions, morphology, and specific surface area.
3. Evaluate biopharmaceutical performance: dissolution kinetics and maintenance of supersaturation.
4. Investigate intestinal permeation using a Caco-2 cell model (for passively diffusing molecules).
5. Establish structure, property and performance relationships

This approach will provide an integrated mechanistic understanding to optimize the dissolution and permeability of ASDs and establish a scientific framework applicable to other poorly soluble active pharmaceutical ingredients.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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