Exploiter la létalité synthétique pour une médecine personnalisée du cancer // harnessing synthetic lethality for personalized cancer medicine

Topic description

L'hétérogénéité du profil moléculaire des cancers et de leur réponse aux thérapies appelle au développement d'approches de médecine de précision permettant d'adapter le traitement à chaque patient. Le recours à des méthodologies d'IA pourrait permettre d'identifier de nouvelles cibles et combinaisons médicamenteuses, contrôlant sélectivement les cellules cancéreuses et préservant les cellules saines. Dans ce projet, nous proposons de concevoir des méthodologies statistiques et mathématiques pour l'identification d'interactions synthétiques létales (ISL) entre deux gènes. La létalité synthétique exploite la perte simultanée – ou inhibition pharmacologique – de deux cibles géniques entraînant la mort cellulaire, tandis que la perte de l'un ou l'autre gène isolé est non létale. S'appuyant sur la présence d'altérations génétiques spécifiques au cancer, cette approche permet de concevoir des thérapies ciblant spécifiquement les cellules malades, sans endommager les cellules normales. Ce projet doctoral s'articule autour de trois axes méthodologiques visant à développer des algorithmes d'apprentissage automatique identifiant les ISL dans un contexte biologique précis, et à concevoir des jumeaux numériques mécanistiques pour mieux expliquer les ISL et personnaliser les thérapies combinées. Premièrement, l'étudiant améliorera un algorithme statistique existant d'identification des ISL en exploitant les criblages génétiques de lignées cellulaires cancéreuses incluses dans le projet Depmap, pour lesquelles des données multi-omiques sont également disponibles. Cet algorithme, basé sur la connaissance a priori, vise à prédire les SLis présents dans de nombreuses lignées cellulaires et donc pertinentes pour un grand nombre de patients. Il sera validé à l'aide de bases de données publiques d'ISL prouvées expérimentalement. Nous développerons ensuite des algorithmes d'apprentissage automatique pour prédire les ISL pour une lignée cellulaire/un patient donné, en tenant compte d'éléments contextuels tels que leur profil transcriptomique. Nous étendrons les stratégies existantes les plus efficaces pour la prédiction des SLi, basées sur les réseaux de neurones en graphes, et, dans un second temps, développerons des méthodes d'apprentissage automatique à noyau, qui ont l'avantage d'être plus frugales. Les principales ISL prédites par les algorithmes seront étudiés expérimentalement sur des modèles précliniques de cancers du sein triple négatif et de glioblastome. Enfin, la troisième partie du projet est consacrée à des approches d'apprentissage de modèles mécanistes pour concevoir des jumeaux numériques de patients permettant i) de mieux comprendre les mécanismes de mort cellulaire impliqués dans les ISL et ii) de déterminer les thérapies multi-agents optimales pour un patient donné. Cette approche, combinant pharmacologie quantitative des systèmes et apprentissage machine, intégrera des données longitudinales sur la transcriptomique en cellule unique et les criblages génétiques via des méthodologies de régression parcimonieuse multitâches afin de décrypter la dynamique des réseaux intracellulaires. Ce projet mettra à la disposition de la communauté scientifique des outils essentiels pour prioriser les cibles médicamenteuses à étudier en préclinique et, in fine, pour sélectionner un traitement personnalisé en clinique. De plus, nous étudierons la généricité des modèles et leur performance dans la prédiction d'ISL pour d'autres pathologies que les cancers, bien que les bases de données d'entraînement disponibles actuellement proviennent majoritairement de l'oncologie. En cas de succès, nos technologies d'IA contribueront à transposer les résultats de la recherche sur le cancer à d'autres pathologies qui ne bénéficient pas du même niveau de soutien, notamment les maladies rares.
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Inter-patient heterogenity in tumors' molecular profiles and response to therapies calls for precision medicine approaches allowing to tailor the treatment to each individual patient. To that end, AI methodologies are urgently needed to identify new drug targets and drug combinations, selectively controlling cancer cells, leaving healthy cells unharmed. We aim to design such statistical and mathematical pipelines focusing on identifying synthetic lethal interactions (SLi). Synthetic lethality harnesses the simultaneous loss - or pharmacological inhibition- of two gene targets leading to cell death, while the loss of either gene alone is non-lethal. Building on the presence of cancer-specific gene alterations, the approach offers to design therapies selectively targeting diseased cells, while not harming normal cells. The doctoral project undertakes three methodological axes aiming to develop machine/deep learning algorithms identifying SLis and to design digital twins to further mechanistically explain the SLis and optimize combination therapies. First, we aim to improve an existing statistical algorithm identifying SLis by leveraging genetic screens of cancer cell lines included in the Depmap project, for which multi-omics data is available. Such knowledge-based algorithm aims to predict SLis which are present in many cell lines and thus relevant for a high number of patients. It will be validated by leveraging public databases of experimentally-proven SLis. Next, the student will develop machine learning algorithms to predict SLi for a given cell line/patient, by accounting for elements of context such as their transcriptomics profile. We will extend the most efficient existing strategies for SLi predictions which are based on graph neural networks and will further develop more frugal kernel-based machine learning models. The top SLis predicted by the knowledge-based or patient-specific algorithms will be investigated experimentally in breast cancer and glioblastoma experimental models. Finally, the third part of the project is dedicated to the data-driven design of patient digital twins to gain a deep understanding of the cell death mechanisms involved in SLis and inform on optimal multi-agent therapies for a given patient. This approach combining quantitative systems pharmacology and machine learning will integrate time-dependent single-cell transcriptomics and genetic screens into multi-task sparse regression methodologies to unravel the dynamics of intracellular networks. Overall, we will make available to the Research community critical tools to prioritize drug targets to investigate in preclinical investigations and ultimately to select personalized treatment in the clinics. Importantly, the project will also investigate the genericity of the models and their performance in predicting SLis for other pathologies than cancers although currently available training datasets are predominantly from the field of oncology. If successful, our AI technologies will help translate the findings of cancer research to other disorders which do not benefit from the same level of support, e.g. rare diseases.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral