Topic description
La leucémie aiguë lymphoblastique T (LAL-T) est une hémopathie maligne agressive associée à un pronostic défavorable en cas de rechute. Si les thérapies par lymphocytes T modifiés par récepteur chimérique d'antigène (CAR-T) ont transformé la prise en charge des hémopathies B, leur application aux leucémies T reste limitée par des obstacles majeurs, notamment le fratricide liée au ciblage d'antigènes partagés entre cellules tumorales et lymphocytes T normaux, l'aplasie T prolongée et le risque d'alloréactivité.
CD7 est exprimé de façon homogène sur la majorité des blastes de LAL-T et constitue une cible thérapeutique pertinente. Cependant, son expression sur les lymphocytes T conventionnels rend complexe le développement de CAR-T αβ anti-CD7. Les lymphocytes T gamma delta (T γδ), sous-population non conventionnelle dotée d'une reconnaissance antigénique largement indépendante du CMH et d'un faible potentiel alloréactif, représentent une plateforme prometteuse pour le développement de thérapies cellulaires innovantes.
Ce projet vise à développer et caractériser des lymphocytes T γδ exprimant un CAR anti-CD7. L'hypothèse principale est que les LT γδ CAR anti-CD7 conserveraient leurs propriétés biologiques intrinsèques tout en acquérant une activité cytotoxique renforcée et spécifique contre les cellules tumorales de LAL-T, avec un profil de sécurité amélioré.
L'axe 1 consistera à générer des LT γδ CAR anti-CD7 et à analyser leur phénotype, leur stabilité et l'impact de l'ingénierie sur leur biologie. L' axe 2 portera sur l'activité fonctionnelle in vitro, incluant des tests de cytotoxicité, et évaluation de la production de cytokines en comparaison avec des CAR-T αβ. L' axe 3 mécanistique analysera l'impact du CAR sur la signalisation intracellulaire (phosphoflow), les programmes transcriptionnels (single cell) et le métabolisme cellulaire.
Enfin, l'axe 4 sera consacré à la validation préclinique sera réalisée dans des modèles murins xénogreffés de LAL-T afin d'évaluer l'efficacité antitumorale, la persistance in vivo et la toxicité.
Ce projet devrait permettre de mieux comprendre la biologie des T γδ modifiés par CAR et d'établir une preuve de concept préclinique en vue d'un développement translationnel. À terme, cette stratégie pourrait ouvrir la voie à des approches d'immunothérapie cellulaire plus sûres et potentiellement « off-the-shelf » pour les patients atteints de LAL-T en situation d'échec thérapeutique.
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T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive hematological malignancy associated with a poor prognosis in the case of relapse. While chimeric antigen receptor-modified T-cell (CAR-T) therapies have transformed the management of B-cell malignancies, their application to T-cell leukemias remains limited by major hurdles, including fratricidia due to the targeting of antigens shared between tumor cells and normal T lymphocytes, prolonged T-cell aplasia, and the risk of alloreactivity.
CD7 is an antigen expressed homogeneously on the majority of T-ALL blasts and constitutes a relevant therapeutic target. However, its expression on conventional T lymphocytes complicates the development of anti-CD7 αβ CAR-T cells. Gamma delta T cells (γδ T cells), an unconventional subpopulation with antigen recognition largely independent of the MHC and low alloreactive potential, represent a promising platform for the development of innovative cell therapies.
This project aims to develop and characterize γδ T cells expressing an anti-CD7 CAR T cell. The main hypothesis is that these anti-CD7 CAR T cells will retain their intrinsic biological properties while acquiring enhanced and specific cytotoxic activity against T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) tumor cells, with an improved safety profile.
Axis 1 will consist of generating anti-CD7 CAR T cells and analyzing their phenotype, stability, and the impact of engineering on their biology. A dedicated experimental design will allow for the evaluation of fratricidia by multiparametric flow cytometry, apoptosis analyses, and differential co-culture assays. Axis 2 will focus on in vitro functional activity, including cytotoxicity assays and cytokine production in comparison with αβ CAR T cells. Mechanistic axis 3 will analyze the impact of CAR on intracellular signaling (phosphoflow), transcriptional programs (single-cell), and cellular metabolism to identify molecular determinants of persistence and efficacy. Finally, preclinical validation(Axe 4) will be performed in xenografted murine models of T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) to evaluate antitumor efficacy, in vivo persistence, and toxicity.
This project should lead to a better understanding of the biology of CAR-modified γδ T cells and establish a preclinical proof of concept for translational development. Ultimately, this strategy could pave the way for safer and potentially off-the-shelf cell-based immunotherapy approaches for patients with T-ALL who have failed other therapies.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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