Topic description
Klebsiella pneumoniae est une bactérie opportuniste responsable d'infections nosocomiales sévères associées à une morbidité et une mortalité élevées. Elle constitue une menace majeure pour la santé publique mondiale en raison de sa capacité à acquérir et diffuser des mécanismes de résistance aux antibiotiques critiques, notamment aux carbapénèmes. Les systèmes de surveillance signalent une augmentation des souches productrices de β-lactamases à spectre étendu (BLSE) et de carbapénémases, rendant les infections plus difficiles à traiter. Comprendre les mécanismes génétiques et évolutifs impliqués dans la propagation de l'antibiorésistance représente donc un enjeu scientifique majeur.
L'évolution de la résistance chez K. pneumoniae repose en grande partie sur l'action des éléments génétiques mobiles (EGM), tels que les plasmides, les transposons, les intégrons et les séquences d'insertion (IS). Ces éléments facilitent le transfert horizontal de gènes de résistance entre bactéries et contribuent à l'émergence de clones à haut risque. Des gènes codant pour des carbapénémases, comme blaKPC, blaNDM ou blaOXA-48, sont fréquemment associés à ces éléments mobiles qui assurent leur dissémination entre plasmides et chromosomes. Cette dynamique génétique confère à l'espèce une forte plasticité génomique et favorise son adaptation aux pressions antibiotiques.
Si le rôle des plasmides dans la diffusion de la résistance est bien documenté, celui des séquences d'insertion et des transposons reste encore insuffisamment caractérisé. Ces éléments peuvent mobiliser et réorganiser les gènes de résistance au sein du génome bactérien, facilitant leur amplification et leur propagation. Leur mobilité contribue à la restructuration du génome et pourrait influencer l'expression de gènes de virulence ou de résistance.
Par ailleurs, l'acquisition et le maintien des EGM sont modulés par différents systèmes de défense bactérienne, notamment les systèmes CRISPR-Cas, les systèmes de restriction-modification et les mécanismes d'infection abortive. Ces systèmes limitent l'intégration d'ADN étranger et influencent la plasticité génomique bactérienne. Chez K. pneumoniae, l'absence de systèmes CRISPR-Cas est souvent associée à une multirésistance accrue, suggérant un compromis évolutif entre maintien des mécanismes de défense et capacité d'acquisition de nouveaux gènes.
Dans ce contexte, ce projet de thèse vise à comprendre comment les éléments génétiques mobiles, en particulier les séquences d'insertion, interagissent avec les systèmes de défense bactérienne pour moduler la dynamique des gènes de résistance chez K. pneumoniae. Le projet reposera sur une approche intégrative combinant génomique comparative, analyses bioinformatiques et approches évolutives afin de retracer l'historique d'acquisition des gènes de résistance et des éléments mobiles.
Des approches expérimentales permettront également d'évaluer la mobilité intra-génomique des séquences d'insertion et leur impact fonctionnel, notamment sur l'expression des gènes de résistance et la fitness bactérienne. En intégrant l'étude des éléments mobiles, des systèmes de défense et de leur histoire évolutive, ce projet contribuera à mieux comprendre les mécanismes génétiques impliqués dans la propagation de l'antibiorésistance et à améliorer les stratégies de surveillance et de contrôle des bactéries multirésistantes.
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Klebsiella pneumoniae is an opportunistic bacterium responsible for serious nosocomial infections, associated with high morbidity and mortality. It poses a significant threat to global public health due to its ability to acquire and disseminate resistance mechanisms to essential antibiotics, particularly carbapenems. Surveillance systems indicate an increase in strains producing extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) and carbapenems, complicating the treatment of infections. Consequently, understanding the genetic and evolutionary mechanisms involved in the spread of antibiotic resistance is a major scientific challenge.
The evolution of resistance in Klebsiella pneumoniae is highly dependent on the action of mobile genetic elements (MGEs), such as plasmids, transposons, introns, and insertion sequences (IS). These elements facilitate the horizontal transfer of resistance genes between bacteria and contribute to the emergence of high-risk strains. Carbapenem-encoding genes, such as blaKPC, blaNDM, and blaOXA-48, are frequently associated with these mobile elements, ensuring their dissemination between plasmids and chromosomes. This genetic dynamic confers high genomic flexibility to species and enhances their ability to adapt to antibiotic stress.
While the role of plasmids in resistance dissemination is well documented, that of insertion sequences and transposons remains poorly understood. These elements can displace and rearrange resistance genes within the bacterial genome, thus facilitating their amplification and propagation. Their mobility contributes to genomic restructuring and can influence the expression of virulence or resistance genes.
Furthermore, the acquisition and maintenance of mobile genetic elements are regulated by various bacterial defense systems, including CRISPR-Cas systems, restriction and modification systems, and infection failure mechanisms. These systems limit the incorporation of foreign DNA and influence bacterial genomic flexibility. In Klebsiella pneumoniae, the absence of CRISPR-Cas systems is often associated with increased multidrug resistance, suggesting an evolutionary trade-off between maintaining defense mechanisms and the ability to acquire new genes.
In this context, this doctoral project aims to understand how mobile genetic elements, particularly insertion sequences, interact with bacterial defense systems to modulate the dynamics of resistance genes in Klebsiella pneumoniae. The project will adopt an integrative approach combining comparative genomics, bioinformatics analyses, and evolutionary approaches to trace the acquisition history of resistance genes and mobile elements.
Experimental methods will also be used to assess the mobility of insertion sequences within bacterial genomes and their functional impact, particularly on resistance gene expression and bacterial fitness. By integrating the study of mobile elements, defense systems and their evolutionary history, this project will contribute to a better understanding of the genetic mechanisms involved in the spread of antibiotic resistance and to the improvement of surveillance and control strategies for multidrug-resistant bacteria.
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Début de la thèse : 01/10/
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