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La menace croissante des bactéries résistantes aux antibiotiques met en péril l'efficacité de notre arsenal thérapeutique actuel, posant ainsi un risque sérieux pour la santé humaine. Pourtant, la recherche de nouvelles classes d'antibiotiques est au point mort depuis des décennies, le développement de nouveaux médicaments dépendant fortement des modifications de châssis moléculaires existants. Un changement de paradigme vers des approches thérapeutiques innovantes est donc nécessaire. Cibler les bactéries Gram-négatives, caractérisées par la présence de membranes interne et externe, s'est notamment révélé extrêmement difficile en raison de la complexité intrinsèque de leur structure cellulaire.
En réponse à ce défi urgent, notre groupe de recherche a adopté une approche à deux volets pour identifier de nouvelles classes de molécules susceptibles d'être développées en antibiotiques. En tirant parti de la méthode dite « mRNA display » et de la microfluidique en gouttes, nous visons à identifier des antibiotiques peptidiques spécifiquement conçus pour cibler la machinerie de traduction des bactéries à Gram négatif. Bien que des peptides démontrant une activité inhibitrice contre le ribosome d'E. coli aient été identifiés lors d'un projet antérieur, leur développement en composés capables d'atteindre et d'inhiber efficacement les ribosomes dans des cellules vivantes d'E. coli reste un défi.
Les objectifs de ce projet sont doubles. Premièrement, la ou le doctorant(e) s'efforcera de transformer ces premiers résultats en antimicrobiens puissants dans le cadre d'une collaboration internationale. Deuxièmement, elle/il visera à capitaliser sur une approche microfluidique développée dans notre laboratoire pour élucider les règles régissant l'entrée et la rétention des peptides linéaires et macrocycliques au sein des bactéries à Gram négatif, en utilisant des souches d'E. coli sauvage et résistantes aux antibiotiques comme système modèle.
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The growing threat of antibiotic-resistant bacteria is jeopardizing the effectiveness of our current therapeutic arsenal, posing a serious risk to human health. Yet, the quest for novel classes of antibiotics has been stalled for decades, with the drug development pipeline heavily reliant on modifications of existing chemical scaffolds. This conventional strategy has struggled to keep pace with the relentless pace of resistance, necessitating a paradigm shift towards innovative therapeutic approaches. Targeting Gram-negative bacteria, which are characterized by the presence of both an inner and outer membrane, has proven exceptionally challenging due to the intrinsic complexities of their cellular structure.
In response to this pressing challenge, our research group has adopted a two-pronged approach to identifying new classes of molecules to be developed into antibiotics. Leveraging mRNA display and droplet microfluidics, we aim to identify peptide antibiotics specifically designed to target the translation machinery of Gram-negative bacteria. While encouraging initial hits have been identified, demonstrating in vitro inhibitory activity against the E. coli ribosome, the subsequent development of these hits into compounds capable of effectively reaching and obstructing ribosomes within live E. coli cells remains a challenge.
The objectives of this project are twofold. Firstly, the PhD candidate will strive to transform these initial hits into potent antimicrobials as part of an international collaborative effort. Secondly, she/he will aim to capitalize on the droplet microfluidics approach developed in our lab to unravel the rules governing the entry and retention of both linear and macrocyclic peptides within Gram-negative bacteria, using wild-type and drug-resistant E. coli as a model system.
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Début de la thèse : 01/10/
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