Topic description
La Radiothérapie Interne Vectorisée (RIV) est une pratique de médecine nucléaire qui connaît un essor rapide. Elle offre aux patients une alternative thérapeutique ciblée et efficace pour le traitement des cancers. Cette technique consiste à incorporer un radioisotope thérapeutique (Lu, Ac, At, …) à un vecteur, tel qu'un anticorps monoclonal (mAb), afin de délivrer une dose de rayonnement ionisant au plus près de la tumeur. La question de la dose à administrer aux patients est centrale en RIV pour obtenir le meilleur rapport efficacité-toxicité. L'impact de l'activité spécifique, i.e. la quantité de radioactivité par vecteur, est cependant beaucoup moins étudié. Ce projet de thèse consiste à développer de nouveaux outils chimiques présentant plusieurs chélates de radiométaux thérapeutiques et permettant une fonctionnalisation précise des mAb.
Dans ce projet, nous envisageons de préparer et d'évaluer des plateformes modulables théranostiques, pour lesquelles il sera possible d'ajuster le nombre de radioéléments destinés à la thérapie (Lu) et/ou à l'imagerie (64Cu) (de 1 à 10). Cet ajustement permettra de moduler l'activité spécifique des mAb et d'étudier son impact thérapeutique. Les nouvelles plateformes chimiques développées dans le cadre de ce projet devraient élargir l'arsenal d'outils disponibles pour les médecins, afin d'améliorer le diagnostic et le traitement de pathologies ciblées.
Les composés seront conçus à partir de plateformes peptidiques, préparées par synthèse peptidique sur support solide (SPPS), servant de châssis pour la liaison des différents éléments :
- entre 1 et 10 radioéléments, visibles en imagerie TEP ou utilisables pour la radiothérapie interne vectorisée,
- un anticorps monoclonal (mAb) spécifique de la zone ciblée.
Une fois synthétisés, ces châssis moléculaires seront purifiés par chromatographie liquide haute performance (HPLC) et caractérisés par LC-MS. Les différentes plateformes chimiques, destinées à la complexation des radioéléments, seront d'abord conjuguées aux anticorps monoclonaux (mAb) en utilisant une stratégie chimio-enzymatique, permettant une conjugaison site-spécifique avec un ratio « plateforme »/anticorps de 2. Le radiomarquage des anticorps sera ensuite réalisé sur la plateforme technique de production de radiotraceurs et de radiopharmaceutiques du SHFJ (Orsay).
La préparation et la caractérisation des différentes plateformes chimiques seront réalisées à l'ICSN, sous la supervision du Dr. S. Deville-Foillard. Les expériences de conjugaison à l'anticorps, de radiomarquage et d'évaluation des mAb radiomarqués seront menées en collaboration avec le Dr. C. Truillet et le Dr. S. Specklin (SHFJ, BioMaps).
Cette approche innovante de plateformes théranostiques modulaires pour la radiothérapie ciblée permet d'ajuster précisément la dose de rayonnement administrée aux patients, afin de maximiser l'efficacité du traitement tout en limitant les effets secondaires dans le traitement du cancer.
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Vectorized Internal Radiotherapy (RIV) is a rapidly advancing practice in nuclear medicine. It provides patients with a targeted and effective therapeutic alternative for cancer treatment. This technique involves conjugating a therapeutic radioisotope (such as ¹⁷⁷Lu, ²²⁵Ac, or ²¹¹At) to a vector, such as monoclonal antibodies (mAb), to deliver a dose of ionizing radiation directly to the tumor.
A central question in RIV is determining the optimal dose to administer to patients to achieve the best balance between efficacy and toxicity. However, the impact of specific activity (i.e., the amount of radioactivity per vector) has been much less studied. This PhD project aims to develop novel chemical tools featuring multiple therapeutic radiometal chelators, enabling precise functionalization of mAb (with a Payload-to-Antibody Ratio, DAR, of 2).
The compounds will be designed using peptidic platforms, prepared by solid-phase peptide synthesis (SPPS), serving as scaffolds for linking various elements:
- 1 to 10 radioelements, detectable by PET imaging or usable for targeted internal radiotherapy,
- a monoclonal antibody (mAb) specific to the targeted area.
Organic and peptide chemistry work will be carried out at ICSN under the supervision of Dr. Stéphanie Deville-Foillard, and characterizations will be carried out using the institute's facilities (UPLC-MS for analytical characterization, preparative HPLC for purification).
The different chemical platforms will first be conjugated to mAb using a chemoenzymatic strategy, enabling site-specific conjugation with a DAR of 2. The experiments involving antibody conjugation, radiometal complexation, and evaluation of radiolabeled mAb will be conducted in collaboration with Dr. C. Truillet under the supervision of Dr. S. Specklin (BioMaps), on the technical platform for the production of radiotracers and radiopharmaceuticals at SHFJ (Orsay).
This rational design of modular theranostic platforms for targeted radiotherapy offers a concrete answer to adjust the radiative dose to administer to patients to achieve the best balance between efficacy and toxicity for the treatment of cancer.
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Début de la thèse : 01/10/
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