Rôle de ubr5 dans le maintien de l'intégrité fonctionnelle des télomères // role of ubr5 in maintaining functional telomere integrity

Topic description

Les télomères protègent les extrémités chromosomiques contre leur reconnaissance aberrante comme cassures de l'ADN. Le modèle classique attribue un rôle majeur à la structure en T-loop dans cette protection. Cependant, nos travaux montrent que, dans les cellules souches embryonnaires, la perte de TELS1 entraîne une forte diminution des T-loops sans provoquer de fusion chromosomique massive. Ces résultats indiquent que la protection fonctionnelle des extrémités chromosomiques ne repose pas uniquement sur cette structure.

Dans ce contexte, un crible génétique de létalité synthétique a identifié UBR5 comme un facteur essentiel en absence de TELS1. Nos données montrent que la perte de UBR5 dans des cellules TELS1 KO déclenche une forte signalisation de dommage à l'ADN aux télomères, avec enrichissement de γH2AX, mais sans recrutement évident de 53BP1 ni fusion télomérique détectable. Ces observations suggèrent que UBR5 contrôle un mécanisme critique permettant aux télomères linearisés par la perte de TELS1 de rester compatibles avec la survie cellulaire.

L'objectif de la thèse sera de déterminer à quel niveau UBR5 agit dans ce contexte : limitation de la signalisation ATM, contrôle de la chromatine télomérique, prévention de l'engagement dans des voies de réparation inappropriées, ou coordination de processus de maintenance/réplication devenus essentiels en absence de TELS1. Le projet combinera génétique cellulaire, biologie moléculaire, analyses cytologiques des télomères et approches mécanistiques afin d'identifier les fonctions de UBR5 dans le maintien de l'intégrité des extrémités chromosomiques
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Telomeres protect chromosome ends from being recognized as DNA breaks. The classical model assigns a major protective role to the T-loop structure. However, our work shows that, in embryonic stem cells, loss of TELS1 causes a strong reduction in T-loops without triggering massive DDR. These findings indicate that functional chromosome-end protection does not rely solely on this structure.

In this context, a synthetic lethal genetic screen identified UBR5 as an essential factor in the absence of TELS1. Our data show that loss of UBR5 in TELS1 knockout cells induces a strong DNA damage response at telomeres, with marked γH2AX enrichment, but without obvious 53BP1 recruitment or detectable telomere fusion. These observations suggest that UBR5 controls a critical mechanism that allows linear telomeres to remain compatible with cell survival.

The aim of this PhD project is to determine at which level UBR5 acts in this setting: limitation of ATM signaling, control of telomeric chromatin, prevention of inappropriate repair pathway engagement, or coordination of maintenance/replication processes that become essential when TELS1 is absent. The project will combine cell genetics, molecular biology, telomere cytology and mechanistic approaches to identify the functions of UBR5 in maintaining chromosome-end integrity.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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Concours pour un contrat doctoral