Modifications post-traductionnelles et mutations pathogènes: impact sur tdp-43, une protéine impliquée dans la neurodégénérescence. // structure/function relationship of post-translational modifications and pathological mutations of tdp-43, a protein inv

Topic description

TDP-43 est une protéine nucléaire, retrouvée sous forme d'inclusions cytoplasmiques dans les neurones des patients atteints par deux maladies neurodégénératives majeures SLA ou DLFT qui n'ont à ce jour aucun traitement curatif efficace. Au laboratoire, nous avons montré que les deux domaines RRM de TDP-43 se lient de manière coopérative à l'ARN cible. Cette coopérativité de liaison de TDP-43 à l'ARNm est déterminante pour le maintien de la solubilité de TDP-43 dans le noyau et pour sa miscibilité dans les granules de stress au niveau du cytoplasme. Très récemment, le rôle du domaine N-terminal dans l'auto-assemblage de TDP-43, le long de l'ARN cible, a été élucidé. De même, nous avons aussi montré que l'hyper-phosphorylation de TDP-43 augmente sa rétention nucléaire à l'inverse de la forme hypo-phosphorylée. L'objectif global de ce projet de thèse est de décrypter sur le plan structural et mécanistique l'effet des mutations pathogènes sur le repliement/auto-assemblage de la protéine TDP-43 et la relation avec les modifications post-traductionnelles. Ce projet de thèse sera mené à travers une démarche multidisciplinaire alliant des approches de biologie structurale en particulier RMN et SAXS, de biochimie et de biologie cellulaire.
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TDP-43 is a nuclear RNA-binding protein found in cytoplasmic inclusions of neurons in two major neurodegenerative diseases, ALS and FTLD. Nowadays, no drug has been proven to provide an effective cure for these diseases. Recently, we demonstrated that tandem RNA recognition motifs of
TDP-43 bind to its RNA target in a cooperative manner through intermolecular interactions. This cooperative binding of TDP- 43 to mRNA is critical to maintain the solubility of TDP- 43 in the nucleus and the miscibility of TDP-43 in cytoplasmic stress granules.Very recently, the role of N-terminal domain in self-assembly of TDP-43, along the target RNA, has been elucidated. Moreover, we have also shown that the hyper-phosphorylation of TDP-43 increases its nuclear retention compared to the hypo-phosphorylated form. The overall aim of this thesis project is to decipher the structural and mechanistic effects of pathogenic mutations on the TDP-43 protein folding/self-assembly and the interplay with post-translational modifications. This thesis project will be undertaken using a multidisciplinary approach combining structural biology, in particular NMR and SAXS, biochemistry and cell biology.
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Début de la thèse : 01/10/

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Contrats ED : Programme blanc GS-LSaH