Topic description
Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalité dans le monde.
L'endothélium situé à l'interface entre le sang et les vaisseaux, forme une barrière et contrôle l'apport en oxygène et nutriments aux tissus. Il régule le tonus vasculaire local et joue un rôle clé dans la protection vis-à-vis des processus pro-athérogènes, pro-thrombotiques, et du remodelage vasculaire.
Son dysfonctionnement est associé à la survenue de l'athérosclérose. L'érosion de la plaque en formation induit des complications de nature ischémique, liées à la formation de la thrombose et du remodelage vasculaire. Des lésions répétées de nature mécanique, hémodynamique et/ou immunologique de l'endothélium contribuent aux altérations morphologiques et fonctionnelles de l'arbre vasculaire et au vieillissement artériel. De même, un flux sanguin lent avec la mise en jeu de
faibles forces de cisaillement (shear stress) imitant un flux sanguin turbulent, favorise l'apoptose de cellules endothéliales et limite la capacité de l'endothélium à maintenir une monocouche cellulaire afin d'assurer localement l'homéostasie vasculaire.
La compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la dysfonction endothéliale et la réparation de l'endothélium à la suite d'une lésion permet l'identification de nouvelles approches thérapeutiques pour la prévention et la prise en charge des maladies cardiovasculaires.
Le laboratoire étudie les mécanismes athéroprotecteurs et les récepteurs mis en jeu sur l'endothélium. Il a récemment identifié que l'apolipoprotéine A-I, circulante au sein des HDLs stimule la production de NO endothélial via l'activation d'un récepteur purinergique P2Y1 en aval de son site de liaison sur un récepteur à activité enzymatique, la F1-ATPase. Dans les mécanismes, la liaison de l'apolipoprotéine A-I à la F1-ATPase, induit l'hydrolyse de l'ATP extracellulaire en ADP, et ce dernier, active le récepteur purinergique P2Y1 sur l'endothélium.
P2Y1 est un récepteur couplé à une protéine Gq. Il est sensible à l'ADP sécrété par les plaquettes activées lors de l'hémostase ou par des cellules endothéliales lysées ou en apoptose. Il est aussi sensible à l'ADP sécrété par les cellules endothéliales sous l'action répétée de la trainée visqueuse et répétée du sang (shear stress). Ce récepteur est exprimé sur d'autres types cellulaires. Sur le plan vasculaire, de précédents travaux ont montré un potentiel rôle athérogène avec un modèle murin transgénique (P2Y1 KO x APOE KO) sensible à l'athérogenèse. Néanmoins, il restait à éclaircir, le rôle du P2Y1 situé sur l'endothélium dans les mécanismes. D'autres travaux réalisés sur des anneaux aortiques murins, suggèrent que la présence du récepteur sur l'endothélium aurait un effet protecteur. En effet, il stimule la production de NO et induit une vasorelaxation artérielle. De plus, il stimule la migration des cellules endothéliales en culture et ce mécanisme, pourrait contribuer à la réparation d'un endothélium lésé in vivo et/ou la prévention d'une maladie cardiovasculaire.
L'objectif du projet de thèse, est d'étudier le rôle du récepteur P2Y1 d'expression endothéliale dans la réparation d'un endothélium après avoir subi une lésion localisée. Ces études seront réalisées sur un modèle murin génétiquement déficient pour le P2Y1 dans l'endothélium et impliqueront l'utilisation d'études d'immunohistologie. L'objectif est aussi d'étudier en parallèle la voie de signalisation impliquée, grâce à l'utilisation d'approches de biologie moléculaire, sur des cellules endothéliales en culture.
Ce projet permettra de mieux comprendre le rôle du P2Y1 endothélial dans les mécanismes cellulaires et moléculaires de la protection endothéliale qui joue un rôle critique dans le développement de l'athérosclérose et d'autres pathologies artérielles comme la sténose carotidienne qui sont des causes d'accidents vasculaires ischémiques.
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Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide.
The endothelium, located at the interface between the blood and the vessels, forms a barrier and controls the supply of oxygen and nutrients to the tissues. It regulates local vascular tone and plays a key role in protecting against pro-atherogenic and pro-thrombotic processes, as well as vascular remodeling. Its dysfunction is associated with the development of atherosclerosis. Erosion of the forming plaque leads to ischemic complications related to the formation of thrombosis and vascular remodeling. Repeated mechanical, hemodynamic, and/or immunological damage to the endothelium contributes to morphological and functional alterations of the vascular tree and to arterial aging. Similarly, slow blood flow with the involvement of low shear stress, mimicking turbulent blood flow, promotes endothelial cell apoptosis and limits the endothelium's ability to maintain a cell monolayer to ensure local vascular homeostasis.
Understanding the cellular and molecular mechanisms involved in endothelial dysfunction and endothelial repair following injury allows for the identification of new therapeutic approaches for the prevention and management of cardiovascular diseases.
The laboratory studies the atheroprotective mechanisms and receptors involved on the endothelium in this process. It recently identified that apolipoprotein A-I, circulating within HDLs, stimulates endothelial NO production via the activation of a purinergic P2Y1 receptor downstream of its binding site on an enzymatic receptor, called F1-ATPase. In this mechanism, the binding of apolipoprotein A-I to F1-ATPase induces the hydrolysis of extracellular ATP into ADP, which in turn activates the purinergic receptor P2Y1 on the endothelium.
P2Y1 is a Gq protein-coupled receptor. It is sensitive to ADP secreted by platelets activated during hemostasis or by endothelial cells lysed ou undergoing apoptosis. It is also sensitive to ADP secreted by endothelial cells under the repeated action of shear stress. This receptor is expressed on other cell types. In the vascular system, previous work has shown a potential atherogenic role with a transgenic mouse model (P2Y1 KO x APOE KO) susceptible to atherogenesis. However, the role of P2Y1 located on the endothelium in these mechanisms remained to be clarified. Other work carried out on murine aortic rings suggests that the presence of the receptor on the endothelium may have a protective effect. Indeed, it stimulates NO production and induces arterial vasorelaxation. Furthermore, it stimulates the migration of endothelial cells in culture, and this mechanism could contribute to the repair of damaged endothelium in vivo and/or the prevention of cardiovascular disease.
The objective of this thesis project is to study the role of the P2Y1 receptor expressed on the endothelium in endothelial repair following a localized lesion on the endothelium. These studies will be conducted on a mouse model genetically deficient for P2Y1 in the endothelium and will involve immunohistochemical studies. The objective is also to study the signaling pathway involved using molecular biology approaches on cultured endothelial cells.
This project will allow us to better understand the role of endothelial P2Y1 in the cellular and molecular mechanisms of endothelial protection which plays a critical role in the development of atherosclerosis and other arterial pathologies such as carotid stenosis which are causes of ischemic vascular accidents.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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