Etudes génomiques des cardiomyopathies // genomic studies in cardiomyopathies

Topic description

Les cardiomyopathies (CMP) sont des maladies du muscle cardiaque qui affectent sa capacité à pomper le sang oxygéné vers les organes et sont des causes majeures d'insuffisance cardiaque et de mort subite chez le sujet jeune. Les CMP comprennent les cardiomyopathies dilatées (CMD), hypertrophiques (CMH), restrictive (CR) et arythmogénique du ventricule droit (CVAD). Elles sont catégorisées en pathologie intrinsèque/primaire d'origine génétique, mixte ou acquise. Les frontières entre CMP primaires (atteinte primitive du muscle cardiaque) d'origine génétique et les formes acquises s'estompent en réalité avec un chevauchement observé notamment dans des formes précédemment considérées comme acquises comme la myocardite, la cardiomyopathie de stress, la cardiomyopathie du péripartum …1,2.
Les CMP d'origine génétique (CMD, CMH, CR et CVAD) ont une étiologie génétique fortement hétérogène. Elles peuvent présenter des formes familiales et monogéniques, dans lesquelles un variant génétique rare à effet fort ségrége dans la famille, et des formes multifactorielles combinant les effets de plusieurs variants génétiques à impacts faibles (scores de risque polygénique) à des facteurs environnementaux et épigénétiques3. Le projet de thèse consistera à participer aux études génomiques du laboratoire pour disséquer l'architecture génétique de ces CMP.
Dans les formes familiales, causées par des variants génétiques rares à effet fort4,5, le diagnostic moléculaire des patients se fait par séquençage (panels de gènes, séquençage d'exome et/ou de génome) pour essayer d'identifier la mutation causale. L'identification de la mutation permet d'avoir une idée de l'évolution de la pathologie pour établir une stratégie thérapeutique personnalisée, mais, à l'heure actuelle, près de 50% des patients restent en errance diagnostique alors même que les CMP sont grevées d'une morbi-mortalité majeure. Afin de mieux caractériser les causes génétiques rares des CMP, notre équipe est financée par l'AAP AVIESAN ITMO « Génétique Génomique et Bio-informatique » « PIA maladies rares » avec le projet ResDiCard « Résoudre l'impasse Diagnostique dans les Cardiomyopathies » (PI : P Charron, k€ -) dont le but est de développer de nouvelles stratégies pour améliorer le diagnostic génétique et la prise en charge des patients notamment via la réanalyse des données génomiques disponibles (données de séquençage de panel, de WES et de génotypage sur puce) ainsi que sur de nouvelles données de séquençage de génome produites pour familles CMP Trio de la pré-indication « cardiomyopathies » du Plan France Médecine Génomique. Le but est de découvrir de nouveaux variants associés aux cardiomyopathies, qu'ils soient structuraux (variation du nombre de copies, translocation, expansion de nucléotides,…), régulateurs, d'épissage, à nucléotides uniques (synonyme ou perte de fonction) que ce soit dans les régions codantes ou non codantes du génome.
Tous les variants découverts alimenteront un outil d'intelligence artificielle développé, en parallèle de ce projet, par l'équipe d'A Rausell à l'institut Imagine qui via l'apprentissage machine supervisé, identifiera des gènes candidats en intégrant des voies de régulation, de signalisation, de co-expression, pour un tissu donné avec des données de génotypage et/ou de séquençage, des données sur les variants structuraux identifiés ainsi que des données cliniques. En fonction des avancées du projet, l'étudiant pourrait également participer à la mise en place de l'IA.
Dans les formes sporadiques, les approches utilisées sont basées sur les études d'association génomique (GWAS) sur données imputées6-8, l'établissement de scores de risque polygéniques ainsi que sur des approches d'intelligence artificielle combinant données génétiques, cliniques et d'imagerie. Plusieurs projets sont en cours sur la CMH, la CMD et le Takotsubo et, selon leur avancée, l'étudiant en thèse sera amené à y participer.
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Cardiomyopathies (CMP) are diseases of the heart muscle that affect its ability to pump oxygenated blood to the organs and are major causes of heart failure and sudden death in young subjects. CMPs include dilated, hypertrophic, and restrictive cardiomyopathies (DCM, HCM and RC) and right ventricular arrhythmogenic cardiomyopathy (ARVC). CMPs are divided into 1/primary or confined to the heart and divided into genetic, mixed (genetic and nongenetic), and acquired, and 2/secondary, as part of systemic diseases. In fact, boundaries between primary CMD with genetic origins and acquired forms are slowly fading with an observed overlap notably in forms previously considered as acquired as myocarditis, stress or peripartum cardiomyopathies…1,2.
Genetic CMPs (DCM, HCM, RC, and ARVC) present a very heterogeneous genetic etiology with monogenic/familial forms, in which a rare genetic variant with strong effect segregate in the family, and multifactorial forms combining the effect of several genetic variants of weak effect (polygenic risk score) with environmental and epigenetic factors3. The thesis project consists on participating to the genomic studies ongoing in the team to disentangle genetic architecture of CMPs.
In familial forms, caused by rare genetic variants with strong effect4,5, patients' molecular diagnosis is realized through sequencing (genes' panels, exome and/or genome sequencing) to identify the causal mutation. Mutation's identification enables a better prediction of the disease evolution to establish a personalized therapeutic strategy, but, to date, almost 50% of the patients remains in diagnostic deadlock while CMP are marred with a major morbimortality. To better characterizaed the rare genetic causes of CMPs, our team is funded by the AVIESAN ITMO « Génétique Génomique et Bio-informatique » « PIA maladies rares » project proposal for the ResDiCard project « Resolve diagnostic deadlocks in cardiomyopathies » (PI : P Charron, k€ -) which aims at developing new strategies to improve molecular diagnosis and patients' care notably on available genomic data reanalysis (panels' sequencing, whole exome sequencing and chip genotyping data) as well as new whole genome sequencing data produced for CMP Trio families for the “Cardiomyopathies” indication of Plan France Medecine Genomique. The goal is to discover new genetic variants involved in cardiomyopathies either structural (copy number variants, translocation, expansion …), regulators, splice site, or SNP (synonymous or loss of function) in coding or non-coding genomic regions.
All the discovered variants will subsequently feed an artificial intelligence (AI) tool developed, in parallel of this project, in a Rausell's team at Imagine institute, which, through supervised machine learning, will identify candidate genes by integrating, for a specified tissue, regulatory, signaling and co-expression pathways, with genotyping and/or sequencing data, data on the identified structural variants as well as clinical data. Depending on how is own project is progressing, the PhD student could also participate to the set-up of this AI.
In sporadic forms, used approaches are based on genome wide association studies (GWAS) on imputed data6-8, polygenic risk scores implementation along with AI approaches combining genetic (rare and frequent variants), clinical and imaging data; Several such project are ongoing on HCM, DCM and stress CMP. Depending on their progress, the PhD student will also be included.
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Début de la thèse : 01/10/
WEB :

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral