Topic description
La préparation des missions d'exploration spatiale humaine nécessite une compréhension approfondie des contraintes physiologiques imposées par les environnements extrêmes. L'un des risques critiques concerne les conséquences d'une exposition prolongée à la microgravité, potentiellement combinée à une défaillance temporaire du système de survie. Dans un tel scénario, les astronautes pourraient être confrontés à une restriction calorique drastique pendant plusieurs jours en microgravité. Cette combinaison constituerait une menace majeure pour leur santé, leurs performances physiques et la réussite de la mission.
Les mammifères hibernants ont développé des mécanismes physiologiques qui leur permettent de préserver leur masse musculaire squelettique malgré des périodes prolongées de jeûne et d'inactivité physique. Les ours bruns présentent un état d'hypométabolisme pendant l'hibernation (Bertile et al., ), que nous avons montré être associé à une modulation spécifique des voies de signalisation TGF-β/BMP (Cussonneau et al., ), contribuant probablement à l'épargne protéique. De plus, les cellules musculaires squelettiques humaines exposées au sérum d'ours hibernant reproduisent ce profil de signalisation (Richard et al., ) et présentent un renouvellement protéique réduit (Chanon et al., ). Ces résultats suggèrent que l'abondance/la composition des facteurs circulants peut changer dans des conditions d'hypométabolisme, et potentielle réguler les voies de signalisation pour l'épargne des protéines musculaires.
Ce projet repose sur l'hypothèse qu'un état d'hypométabolisme induit par une restriction calorique sévère chez l'Homme pourrait activer des mécanismes d'épargne protéique similaires à ceux observés chez les espèces en hibernation. Ces mécanismes pourraient contribuer à limiter l'atrophie musculaire pendant l'inactivité, sans altérer de manière significative la force musculaire ou la capacité fonctionnelle. Ils devraient entraîner une réduction globale du renouvellement protéique (synthèse et dégradation), ainsi que des changements dans le dialogue inter-organe, médiés par des modifications des niveaux circulants de métabolites et d'hormones régulant l'homéostasie protéique.
Pour tester cette hypothèse, deux protocoles expérimentaux seront menés chez l'homme et la femme à l'institut de Médecine et Physiologie Spatiales (MEDES, Toulouse) et seront financés par le CNES. Les volontaires seront soumis à un alitement pendant 10 jours, combiné une restriction calorique afin d'induire un état d'hypométabolisme. Les objectifs seront d'étudier les effets de ce protocole sur les voies de signalisation TGF-β et BMP dans les muscles de volontaires sains, et d'évaluer l'effet du sérum (facteurs circulants) de ces volontaires sur des cellules musculaires (myotubes) humaines cultivées in vitro. Les analyses incluront d'une part, des approches transcriptomiques, protéomiques et bio-informatiques, et d'autre part, des mesures de biologie cellulaire et moléculaire. Les données seront comparées à celles issues de nos travaux antérieurs dans les muscles d'ours brun hibernants (Cussonneau et al. ) et dans les myotubes humains exposés au sérum d'ours brun hibernant (Richard et al. ).
Outre l'impact en médecine spatiale, les résultats attendus fourniront également des connaissances fondamentales clés pour la prise en charge clinique des patients après un évènement aigu nécessitant un alitement prolongé, mais aussi de ceux soumis à des restrictions caloriques sévères, qu'elles soient justifiées médicalement ou liées à des pathologies. Le projet est prévu sur trois ans : la première année sera consacrée à l'étude chez l'homme, la deuxième à celle chez la femme et à la rédaction d'un premier article, et la troisième à l'intégration des données, à leur comparaison avec le modèle de l'hibernation et à la valorisation scientifique des résultats, incluant la rédaction d'un second article et du manuscrit de thèse.
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Preparing for human space exploration missions requires a thorough understanding of the physiological constraints imposed by extreme environments. One of the critical risks concerns the consequences of prolonged exposure to microgravity, potentially combined with a temporary failure of the life support system. In such a scenario, astronauts could face drastic caloric restriction for several days in microgravity. This combination would pose a major threat to their health, physical performance and the success of the mission.
Hibernating mammals have developed physiological mechanisms that enable them to preserve their skeletal muscle mass despite prolonged periods of fasting and physical inactivity. Brown bears exhibit a state of hypometabolism during hibernation (Bertile et al., ), which we have shown to be associated with specific modulation of TGF-β/BMP signalling pathways (Cussonneau et al., ), likely contributing to protein sparing. Furthermore, human skeletal muscle cells exposed to hibernating bear serum reproduce this signalling profile (Richard et al., ) and exhibit reduced protein turnover (Chanon et al., ). These results suggest that the abundance/composition of circulating factors may change under conditions of hypometabolism and potentially regulate signalling pathways for muscle protein sparing.
This project is based on the hypothesis that a state of hypometabolism induced by severe caloric restriction in humans could activate protein-sparing mechanisms similar to those observed in hibernating species. These mechanisms could help limit muscle atrophy during inactivity without significantly altering muscle strength or functional capacity. They should lead to an overall reduction in protein turnover (synthesis and degradation), as well as modification of inter-organ dialogue, mediated by changes in circulating levels of metabolites and hormones regulating protein homeostasis.
To test this hypothesis, two experimental protocols will be conducted on men and women at the Institute of Space Medicine and Physiology (MEDES, Toulouse) and will be funded by CNES. Volunteers will be subjected to bed rest for 10 days, combined with caloric restriction to induce a state of hypometabolism. The objectives will be to study the effects of this protocol on TGF-β and BMP signalling pathways in the muscles of healthy volunteers, and to evaluate the effect of the serum (circulating factors) of these volunteers on human muscle cells (myotubes) cultured in vitro. The analyses will include transcriptomic, proteomic and bioinformatic approaches, as well as cellular and molecular biology measurements. The data will be compared with those from our previous work on the muscles of hibernating brown bears (Cussonneau et al. ) and on human myotubes exposed to the serum of hibernating brown bears (Richard et al. ).
In addition to their impact on space medicine, the expected results will also provide key fundamental knowledge for the clinical management of patients after an acute event requiring prolonged bed rest, as well as those enduring severe caloric restrictions, whether medically justified or related to pathologies. The project is scheduled to last three years: the first year will be devoted to the study in men, the second to the study in women and the writing of a first article, and the third to the integration of data, their comparison with the hibernation model and the dissemination of the results, including the writing of a second article and the thesis manuscript.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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