Etude du métabolisme mitochondrial et de la mitophagie dans le syndrome vexas

Topic description

Etude du métabolisme mitochondrial et de la mitophagie dans le syndrome VEXAS

Contexte du projet :

Le syndrome VEXAS (Vacuoles, Enzyme E1, X-linked, Autoinflammatory, Somatic), décrit en, est une maladie auto-inflammatoire de l’adulte liée à des mutations somatiques du gène, codant l’enzyme E1 qui initie le processus d’ubiquitination. Cette maladie, qui affecte environ 1 homme sur 4 après 50 ans, associe des manifestations inflammatoires sévères et des atteintes hématologiques.

Le défaut d’ubiquitination induit un stress cellulaire et semble activer l’autophagie et la mitophagie comme mécanismes compensatoires. Cette réponse pourrait toutefois demeurer insuffisante pour éliminer efficacement les protéines et organelles altérées, contribuant ainsi à une inflammation persistante. L’ubiquitination est en effet essentielle dans la régulation de la fission mitochondriale et de la mitophagie, ce qui pourrait renforcer ces anomalies.

L’objectif de la thèse est de déterminer si la fonction mitochondriale et la mitophagie sont défaillantes, saturées ou activables dans ce contexte, et d’analyser leur lien avec le profil inflammatoire caractéristique du VEXAS. Nous chercherons à valoriser ces éléments dans une perspective thérapeutique, selon deux approches : soit corriger les anomalies mitochondriales afin de limiter l’inflammation, soit les accentuer pour induire la mort sélective des cellules mutées, tout en préservant les cellules saines.

Objectifs et méthodologie :

Le projet s’appuiera principalement sur une lignée monocytaires porteuse d’une mutation du gène UBA1 comparée à sa lignée isogénique sauvage, mais des échantillons sanguins de patients pourraient également être utilisés.

À partir de ces modèles, trois axes de recherche seront développés :

i) Cartographier l’impact de la mutation de UBA1 sur la fonction mitochondriale et la mitophagie, en étudiant la respiration mitochondriale, l’assemblage des complexes, la qualité et quantité d’ADNmt, les rapports ATP/ADP et glucose/lactate, la production de ROS, la dynamique (fission/fusion) et le flux de mitophagie.

ii) Relier les anomalies mitochondriales à l’inflammation caractéristique du VEXAS

iii) Explorer des approches thérapeutiques innovantes, en modulant la mitophagie et le métabolisme mitochondrial

Profil recherché :

Master 2 en Biologie, biologie cellulaire ou biologie moléculaire (mention appréciée).

Expérience en culture cellulaire indispensable. Expérience et compétence souhaitées en biologie moléculaire (extraction d’ADN/ARN, PCR et RT-qPCR, design de primers, transfection de siRNA…), en microscopie et immunofluorescence, et autres techniques d’immunodétection (WB, cytométrie en flux).

Bonnes connaissances en physiologie cellulaire, biologie mitochondriale et mécanismes de l’inflammation.

Informations pratiques :

Durée : 3 ans

Lieu : Angers (laboratoire Mitolab, unité MitoVasc, Inserm U, CNRS UMR, Université d’Angers)

Gratification : Selon barème en rigueur
Encadrants : Salim Khiati (directeur de thèse) & Valentin Lacombe (co-encadrant)

Starting date

-11-03

Funding category

Other public funding

Funding further details

Université d'Angers