Régulation de la traduction de l'arn dans cellules b // regulation of mrna translation in b cell immunity

Topic description

Les centres germinatifs (GC) jouent un rôle central dans la lutte contre les agents pathogènes et dans la vaccination. L'expression de l'enzyme AID dans les cellules B des centres germinatifs permet la production d'anticorps protecteurs à haute affinité, mais AID est également responsable de la mutation des oncogènes, des translocations chromosomiques et de la transformation tumorale des cellules B. Par conséquent, il est essentiel de comprendre les mécanismes moléculaires de base impliqués dans la formation et le fonctionnement des GC pour développer de nouvelles stratégies de vaccination et permettre une détection précoce et un traitement du cancer. Dans nos études récentes, nous avons caractérisé la condensation des granules d'ARN cytoplasmiques dans les cellules B des centres germinatifs (GC), leur contribution à la traduction de l'ARN messager (ARNm) et à la synthèse de protéines essentielles à la prolifération, à la mutagenèse et à la survie de ces cellules. Ces granules d'ARN sont également des sites de rétention de la protéine AID. Nous émettons donc l'hypothèse que ces granules d'ARN cytoplasmiques font partie d'un programme de régulation post-transcriptionnelle qui contrôle la traduction des ARNm et prévient la mutagenèse exacerbée médiée par AID. Dans le cadre de ce projet, nous allons caractériser le transcriptome et le translatome des cellules GCB, et nous identifierons les ARNm non traduits. Nous allons caractériser le rôle des granules d'ARN et décrirons le mécanisme par lequel ces granules limitent l'activité de l'AID et favorisent la stabilité du génome. La vaccination est l'intervention humaine la plus efficace contre les maladies infectieuses. L'importance des mécanismes post-transcriptionnels dans les cellules B des centres germinatifs reste mal comprise. Notre projet devrait donc fournir des informations importantes sur la traduction de l'ARNm et la mutagenèse génique dans les GC, afin de développer des vaccins plus efficaces.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Germinal centres (GC) are central for fighting pathogens and in vaccination. Expression of the mutagenic enzyme AID in GC B cells enables generation of high-affinity protective antibodies, but AID is also responsible for the mutation of oncogenes leading to chromosomal gene translocations and B cell malignant transformation. Therefore, understanding the basic molecular mechanisms involved in GC formation and function is essential for the development of novel vaccination strategies, and early detection and treatment of cancer. In our recent studies, we have characterized the condensation of cytoplasmic RNA granules in GC B cells and their contribution to timely translation and synthesis of essential proteins for GC B cell proliferation, mutagenesis and survival. These cytoplasmic RNA granules also act as hubs for AID protein retention. Thus, we hypothesize that cytoplasmic RNA granules are part of a post-transcriptional regulatory program that controls mRNA target-specific translation and prevents exacerbated AID-mediated mutagenesis. In this project, we will annotate the transcriptional and translational landscapes of GC B cells, identify poised mRNAs, use genetic approaches to characterise the role of cytoplasmic RNA granules, and describe the mechanism by which these granules restrain AID activity and promote genome stability. Vaccination is the most successful human intervention against infectious diseases. The importance of post-transcriptional mechanisms in GC B cells remains poorly understood despite the fact that mRNA and protein abundance correlates poorly. Thus, our project is expected to provide highly valuable information about how mRNA translation and mutagenesis shape GC responses that could be translated into the development of safer and more effective vaccines.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/
WEB :

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral