[enact] conception par ia prenant en compte la dynamique des modulateurs allostériques // [enact] dynamics-aware ai design of allosteric modulators

Topic description

L'allostérie est un mécanisme fondamental de régulation dans les systèmes biologiques, par lequel un événement local, tel que la liaison d'un ligand, induit des effets fonctionnels à longue distance au sein d'une macromolécule. Elle sous-tend de nombreux processus biologiques essentiels et, lorsqu'elle est dérégulée, contribue à de nombreuses maladies. Par conséquent, la conception de modulateurs allostériques constitue un défi majeur en découverte de médicaments, offrant de nouvelles stratégies thérapeutiques. Cependant, l'identification et la conception rationnelles de modulateurs allostériques restent limitées par la nature intrinsèquement dynamique et hétérogène des complexes macromoléculaires, qui est mal capturée par les approches structurales statiques.

Le projet de doctorat vise à surmonter ces limitations en développant une architecture d'apprentissage profond pour la conception de modulateurs allostériques, intégrant explicitement la dynamique conformationnelle dans l'apprentissage de représentations moléculaires et la modélisation générative. Le projet combine des représentations topologiques des systèmes moléculaires, des architectures d'apprentissage profond et des simulations de dynamique moléculaire (MD) à grande échelle afin de modéliser la manière dont la variabilité structurale et les communications à longue distance contraignent la liaison et la modulation des ligands.

Le principe central du projet consiste à concevoir des modulateurs allostériques ciblant un site de liaison donné tout en tenant compte de sa variabilité conformationnelle. La première étape du projet porte sur la construction et la curation des données. Le travail s'appuiera sur DynaRepo [1], une base de données à grande échelle des dynamiques conformationnelles macromoléculaires développée au sein de l'équipe d'accueil, qui fournit un accès direct à des trajectoires MD de haute qualité pour divers complexes macromoléculaires.

La deuxième étape se concentrera sur l'apprentissage de représentations pertinentes des sites allostériques. Des représentations invariantes et sensibles à la topologie [2] seront développées afin de capturer à la fois l'organisation structurale et la variabilité conformationnelle au sein d'ensembles de conformations. Des approches récentes d'apprentissage profond sensibles à la dynamique, développées par l'équipe (DynamicGT [3]), serviront de base méthodologique pour modéliser directement à partir des données MD les communications à longue distance et les contraintes dynamiques.

Dans la troisième étape, ces représentations apprises seront intégrées dans un cadre génératif pour la conception de petites molécules. Notre équipe possède une expertise importante pour soutenir cette étape, comme l'illustre notre travail récent SURFACE-bind [4]. De nouveaux modèles d'apprentissage profond, incluant des réseaux de neurones sur graphes ainsi que des mécanismes de convolution et d'attention informés par la topologie [5], seront développés afin de générer des modulateurs allostériques candidats compatibles à la fois avec les contraintes structurales et dynamiques du site cible.

Au-delà de son application à la conception de médicaments allostériques, ce projet fournira des méthodologies générales, guidées par les données et sensibles à la dynamique, applicables à d'autres systèmes complexes caractérisés par une hétérogénéité structurale et des interactions à longue distance. Ce projet de doctorat s'inscrit dans un environnement interdisciplinaire et collaboratif solide à Inria/LORIA, à l'interface entre l'intelligence artificielle, la chimie computationnelle et la biologie structurale. Le projet s'appuie sur des collaborations établies avec le LPCT, le CRM2, le consortium européen MDDB, l'EPFL et l'Université de Lund.
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Allostery is a fundamental regulatory mechanism in biological systems, whereby a local event such as ligand binding induces functional effects at long distances within a macromolecule. It underlies many essential biological processes and, when dysregulated, contributes to numerous diseases. As a result, the design of allosteric modulators represents a major challenge in drug discovery, offering novel therapeutic strategies. However, the rational identification and design of allosteric modulators remain limited by the intrinsically dynamic, heterogeneous nature of macromolecular complexes, which is poorly captured by static structural approaches.
The PhD project aims to address these limitations by developing a Deep learning architecture for the design of allosteric modulators, explicitly integrating conformational dynamics into molecular representation learning and generative modeling. The project combines topological representations of molecular systems, deep learning architectures, and large-scale molecular dynamics (MD) simulations to model how structural variability and long-range communication constrain ligand binding and modulation.
The central principle of the project is to design allosteric modulators targeting a given binding site while accounting for its conformational variability. The first stage of the project focuses on data construction and curation. The work will rely on DynaRepo [1], a large-scale database of macromolecular conformational dynamics developed within the host team, which provides direct access to high-quality MD trajectories of diverse macromolecular complexes. These data will be complemented with existing resources describing experimentally characterized allosteric sites, enabling annotation and supervised learning.
The second stage will focus on learning meaningful representations of allosteric sites. Invariant and topology-aware representations [2] will be developed to capture both structural organization and conformational variability across ensembles of conformations. Recent dynamics-aware deep learning approaches developed by the team (DynamicGT [3]) will serve as a methodological foundation to model long-range communication and dynamic constraints directly from MD data.
In the third stage, these learned representations will be integrated into a generative framework for small-molecule design. Our team has substantial knowledge to support this stage, highlighted in our recent work SURFACE-bind [4]. Novel deep learning models, including graph neural networks and topology-informed convolutional and attention mechanisms [5], will be developed to generate candidate allosteric modulators compatible with both structural and dynamic constraints of the target site. The models will be designed to be interpretable, robust, and transferable across different biological systems.
Beyond its application to allosteric drug design, the project will deliver general-purpose, dynamics-aware data-driven methodologies applicable to other complex systems characterized by structural heterogeneity and long-range interactions. The developed representations and learning architectures are expected to be transferable to a wide range of problems in computational biology, chemistry, and physics, reinforcing ENACT's mission to advance foundational AI methods for scientific discovery.
This PhD project is embedded in a strong interdisciplinary and collaborative environment at Inria/LORIA, at the interface of AI, computational chemistry, and structural biology. The project builds on established collaborations with LPCT (computational chemistry and molecular dynamics), CRM2 (structural biology and crystallography, enabling potential experimental validation), the European MDDB consortium (large-scale MD data infrastructures), EPFL (protein design), and Lund University (biological and immunological applications). These collaborations support both the scientific ambition of the project and the training of the PhD candidate.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral